El premio Nobel de Fisiología o Medicina 2013 lo compartieron James E. Rothman, Randy W. Schekman y Thomas C. Südhof «por sus descubrimientos de la maquinaria que regula el tráfico de vesículas, un sistema de transporte esencial en nuestras células». Las células producen moléculas tales como hormonas, neurotransmisores, citoquinas y enzimas que deben ser transportadas en vesículas y entregadas en otras zonas del interior de la célula o exportadas afuera en el momento adecuado. Las vesículas, miniburbujas rodeadas de membranas, portan la carga entre los orgánulos internos o se funden con la membrana de la célula liberando la carga al exterior. Rothman descubrió la maquinaria que permite a las proteínas de las vesículas, liberadas de la red, fundirse con sus dianas para transferir su carga; Schekman, el conjunto de genes necesarios para el tráfico de vesículas; Südhof, las señales que indican a las vesículas cómo liberar su carga con precisión.

James E. Rothman (1950, Haverhill, MA, USA) se doctoró en la Harvard Medical School en 1976 y en 1978 empezó su investigación sobre las vesículas de la célula en la Stanford University in California. Desde 2008 es profesor en el Departamento de Biología Celular en la Yale University in New Haven. Trabajando con células de mamíferos descubrió que son las proteínas de la vesícula y de la diana las que permiten enlazarse a las membranas; pero estas solo se fusionan si las proteínas forman una combinación específica que asegure que la carga se transfiere a un destino preciso. Este proceso se cumple tanto en el interior como en el exterior de la célula.

En su discurso del Nobel, titulado «El principio de la fusión de las membranas en las células», ilustrado con gran cantidad de diapositivas (una práctica ya común a todos los investigadores), Rothman se preguntó: ¿Cómo se libera la carga correcta en el lugar correcto en el tiempo correcto? Y pasó a explicarlo. En principio, las proteínas elaboradas en el retículo endoplasmático son transportadas en vesículas hasta la superficie de la célula, donde tiene lugar el acoplamiento de las proteínas v-SNARE y t-SNARE. (En la terminología establecida por Rothman, las proteínas SNARE -cepo- son las que se entrelazan, donde ‘v’ indica vesícula y ‘t’ target -diana-). El mecanismo químico físico de fusión de las membranas fue sugerido por la estructura deducida por rayos X del complejo proteínico SNARE, dijo Rothman. Dicha estructura reveló la existencia de cuatro hélices alfa paralelas, pertenecientes a las vesículas pre y postsinápticas, que se entrelazan en un broche que fuerza a las dos bicapas de las dos membranas a formar una especie de cremallera que resulta en fusión. A este mecanismo lo llamamos SNAREpins y medimos directamente la fuerza que fusiona las bicapas. Comprobamos que la fusión es rápida, entre 10 – 100 milisegundos, y espontánea; una SNAREpin es suficiente, pero se requieren múltiples pins para una fusión óptima. El tiempo requerido para el proceso total es de unos 50 – 100 mseg. Luego, la enzima NSF ATPasa recicla las SNAREs que han fallado en la fusión, desliándolas. La liberación de los paquetes de neurotransmisores por fusión de las vesículas sinápticas en las terminales del nervio son disparadas por la entrada de iones calcio (cuyo sensor es la hélice alfa sinatotagquina) tiene lugar en menos de 1 mseg, aclaró Rothman. Y se despidió mostrándose en una foto con todo el personal de su laboratorio.

Randy W. Schekman (1948, St. Paul, MN, USA), hijo de familia alemana, se doctoró en la Universidad de Standford en 1974 bajo la supervisión de Arthur Kornberg, premio Nobel de Química 1959. Al mismo Departamento se unió Rothman pocos años después. Schekman es profesor de Biología Molecular y Celular en la Universidad de California, Berkeley, así como investigador en el Howard Hughes Medical Institute. En 1976 empezó a estudiar independientemente el tráfico de moléculas en el interior de las células. Trabajando con células de levadura, identificó tres clases de genes que controlaban diferentes aspectos del sistema de transporte en la célula. Los genes descubiertos expresaban proteínas que coincidían con las que Rothman había identificado en células de mamíferos, lo que puso de manifiesto el origen evolucionado del sistema de transporte.

En su lección del Nobel, titulada «Genes y proteínas que controlan (y organizan) la ruta secretora» explicó que la ruta comienza en el retículo endoplasmático del núcleo celular, desde donde las proteínas son transportadas en vesículas hasta el aparato de Golgi y, desde allí, las vesículas son dirigidas y acompañadas hasta la diana. Schekman resumió en tres conclusiones principales sus cuarenta años de trabajo: 1.- La unión de la sustancia segregada y la membrana plasmática están ligadas física y funcionalmente a través de una serie de necesarios orgánulos intermedios. 2.- La translocación (cambio, eliminación de histidina en la célula) de los polipéptidos y la maquinaria del tráfico de vesículas se ha conservado en mil millones de años de evolución. 3.- El COPII ( coat complex protein II, un complejo proteínico de revestimiento) ordena las moléculas de la carga mediante el reconocimiento de las señales de transporte y deforma la membrana para crear vesículas acompañantes. Más económico y claro no se puede exponer. Schekman se despidió diciendo que las conexiones entre los descubrimientos básicos y la aplicación práctica médica es ahora más tangible que cuando empezó su trabajo independiente.

Thomas C. Südhof (1955, Gotinga, Alemania) se doctoró en la Universidad de Gotinga en neuroquímica en 1982. Desde 2008 es profesor de Fisiología Molecular y Celular en la Universidad de Stanford. Südhof, tras estudiar la maquinaria de la liberación de los neurotransmisores descubierta por Rothman y Schekman, se preguntó cómo se controlaba con tanta precisión esa liberación. Encontró que las proteínas sensibles a los iones calcio eran responsables de la apertura de la cremallera resultante de la fusión entre membranas que facilitaba la emisión del neurotransmisor.

En la parte final de su discurso de aceptación del premio Nobel, titulado «La maquinaria molecular de la liberación de neurotransmisores», Südhof hizo un repaso de los descubrimientos efectuados en este campo y un análisis de los problemas que le parecían pendientes. Esto es lo que dijo. Los tres niveles de la liberación que hemos estudiado: –fusión de la membrana; disparo de Ca2+ en la fusión; organización de la maquinaria de la fusión controlada por el Ca2+ en la zona activa– forman una jerarquía de procesos interdependientes. Como una muñeca rusa, estos tres niveles están anidados unos en otros, con la fusión de la membrana en lo más interno y el andamiaje de una máquina sencilla en la capa exterior. Nuestro trabajo, junto al de otros, cubre un mecanismo plausible que explica cómo la membrana de la vesícula sináptica y la membrana plasmática llegan a fusionarse rápidamente durante la emisión (liberación ) del neurotransmisor, cómo esa fusión es disparada por los Ca2+, cómo estos procesos son organizados espacialmente en la terminal presináptica, y cómo la apertura de los canales de Ca2+ por un potencial de acción permite la transmutación rápida de la señal entrante del Ca2+ en un suceso de fusión. Además, la maquinaria de liberación del neurotransmisor que descubrimos da cuenta de la impresionante velocidad y precisión de la liberación disparada por los Ca2+. Más aún, el diseño total de esta maquinaria y la identificación de los dominios reguladores, sugiere mecanismos para explicar la dramática plasticidad a corto y largo plazo de la liberación, lo que juega un papel central en la determinación de las propiedades del circuito. No obstante, permanecen sin aclarar muchas cuestiones importantes. Por ejemplo, ¿ cuáles son los mecanismos químico físicos que fundamentan la fusión de la membrana, cuán precisos son los trabajos de las proteínas SNARE y SM, cuál es el papel de la maquinaria de fusión aquí descrita en desórdenes como la enfermedad de Parkinson, cómo llevan a cabo las terminales presinápticas los cambios estructurales a largo plazo durante la plasticidad, y cuál es el papel de la plasticidad a largo plazo? Aún más, ¿ qué mecanismos ejecutan varios tipos diferentes de sinapsis, por ejemplo, por qué las sinapsis inhibidoras exhiben a menudo una probabilidad de liberación más alta que las sinapsis excitantes, y qué mecanismos confieren distintas formas de plasticidad a diferentes tipos de sinapsis? ¿ Cómo se alinea con precisión la zona activa presináptica, y cuál es el tamaño de una sinapsis regulada? Mucho queda por hacer, ¡ espero ver al menos algunas de estas intrigantes cuestiones resueltas en lo que me queda de vida!

El premio Nobel de Fisiología o Medicina 2000 lo compartieron Arvid Carlsson, Paul Greengard y Eric R. Kandel «por sus descubrimientos sobre la transmisión de señales en el sistema nervioso».

Arvid Carlsson (1923, Upsala – 2018, Gotemburgo), hijo de un profesor de historia, estudió medicina y farmacología en la Universidad de Lund. Se doctoró con una investigación sobre el metabolismo del calcio, empleando como trazador el Ca-45 radiactivo; con este tema dirigió otras tesis. Fue profesor de farmacología en la Universidad de Gotemburgo desde 1959 hasta 1988 y emérito después. A finales de los años cincuenta del siglo pasado detectó la dopamina en áreas del cerebro que controlaban la locomoción y otras actividades voluntarias. Demostró que una disminución de dopamina dificultaba la capacidad de movimiento en animales y que cuando los trató con levodopa, que el cerebro usa para sintetizar dopamina, los síntomas desaparecían. Después, la L-dopa se empleó en el tratamiento del párkinson. El trabajo de Carlsson contribuyó a la comprensión de la relación entre neurotransmisores y estados mentales y condujo a la introducción de drogas antidepresivas.

En su discurso de aceptación del Nobel, titulado «Medio siglo de investigación sobre un neurotransmisor: impacto en neurología y psiquiatría», Carlsson contó la historia de la investigación con sus muchos protagonistas, sus simposios y controversias a nivel internacional. En un principio, dijo, se creía que la dopamina solo era un precursor de la noradrenalina, pero demostramos que se concentraba en áreas diferentes a la noradrenalina: estaba en los ganglios basales, importantes para el control del comportamiento motor. La dopamina era un neurotransmisor por sí misma. Observaron que la reserpina disminuía las capacidades motoras, produciendo unos síntomas parecidos al párkinson, y que la L-dopa, precursora de la dopamina, las restituía, por lo que se empleó en el tratamiento de la enfermedad. Carlsson discutió en su discurso las ventajas e inconvenientes del tratamiento. Además, expuso sus investigaciones con estabilizantes dopaminérgicos, esto es, con agentes antipsicóticos que actúan como bloqueantes de los receptores de dopamina: son tranquilizantes sin sedación utilizados en el tratamiento de la esquizofrenia (clorpromazina y haloperidol). También habló de su contribución al esclarecimiento del papel de la serotonina y de la fluoxetina, el Prozac, en su nombre comercial más popular, a los que denominó inhibidores selectivos del realmacenamiento de serotonina (SSRI en sus siglas inglesas).

Carlsson finalizó su lección diciendo que durante el pasado medio siglo la investigación del cerebro ha estado dominada por investigaciones bioquímicas, en contraste con el medio siglo anterior, en el que hubo un fuerte énfasis electrofisiológico. Esto ha sido debido a la importancia del concepto de transmisión neurohumoral y a los espectaculares progresos de la biología molecular. Pero el cerebro es una máquina extremadamente complicada por lo que es necesario ahondar todavía más en los neurocircuitos y en la conectividad tanto en niveles micro como en macroscópicos. Las técnicas de imagen y las estadísticas logradas por ordenador para reconocer patrones en un gran conjunto de datos, pueden ser extraordinariamente útiles para solventar el salto entre los datos obtenidos de los animales y los de los humanos. Estas y otras aproximaciones nos ayudarán a desvelar nuestra enorme ignorancia actual sobre el cerebro.

(Nota Bene. El neurólogo estadounidense Oliver Sacks, en su libro ‘Despertares’, que dio origen a una obra dramática de Harold Pinter y a una película dirigida por Penny Williams y protagonizada por De Niro y Robin Williams, da cuenta en numerosas historias clínicas de sus intentos de cura con levo-dopa de pacientes con síndrome postencefálico, la encefalitis letárgica, una funesta secuela de la enfermedad de Parkinson. Se supone que la pandemia de párkinson tuvo su origen en el virus de la llamada ‘gripe española’ de 1928. El hecho de que el párkinson y los síndromes postencefálicos se desarrollen tantos años después de adquirido el virus se debe a que solo se alcanzan cuando la destrucción de las neuronas de la ‘sustancia nigra’ del cerebro es aproximadamente del 80%, efecto que se potencia con la edad).

Paul Greengard (1925 – 2019, Nueva York) tras su doctorado en 1953 en la Universidad John Hopkins viajó a varias universidades de Europa. Fue director del Departamento de Bioquímica de los laboratorios de investigación Geigy y profesor en el Departamento de Farmacología de la Universidad de Yale antes de pasar al Laboratorio de Ciencias Moleculares y Celulares de la Universidad Rockfeller. Greengard demostró que los neurotransmisores tales como la dopamina se manifiestan con dos clases de señales sinápticas: lentas y rápidas. Cuando el neurotransmisor llega a las proteínas receptoras que residen en los canales iónicos de la membrana celular, provoca la irrupción de un segundo mensajero que añade moléculas de fosfato a las proteínas de la célula nerviosa, cambiando su forma y función, dotándolas de excitabilidad para transmitir mensajes. Greengard encontró una proteína reguladora, la DARPP-32, que participaba en las reacciones de fosforilación y desfosforilación en las que se ponen y quitan fosfatos.

En su lección del Nobel, titulada «La señalización neurobiológica de la dopamina», Greengard señaló la enorme dificultad que representa el estudio del cerebro, constituido, digamos, por cien mil millones de células nerviosas y cada una de ellas conectándose con otras mil ¿eléctrica o químicamente? Este debate lo ganaron, dijo, los de la escuela química, ya que el 99% de las células del cerebro emplean transmisión química. Explicó que hay dos categorías de transmisión sináptica: rápidas, que ocurren en menos de 1mseg, y lentas, que transcurren desde decenas de milisegundos a segundos. La mitad de las rápidas son excitantes y utilizan glutamato como neurotransmisor y la otra mitad son inhibidoras y la mayoría usan GABA (ácido-gamma-aminobutanoico). El glutamato se une a su receptor de la célula vecina y causa en él un cambio de conformación, lo que permite la entrada de los iones sodio en la célula causando una despolarización y excitación. En la transición inhibidora rápida es el GABA el que causa el cambio de conformación en el receptor que permite a los iones cloruro entrar en la célula causando una hiperpolarización inhibidora. La transmisión sináptica lenta es mucho más compleja que la rápida. Hay unos 150 compuestos que parecen servir de neurotransmisores en el cerebro, todos bioaminas y péptidos; incluso glutamato y GABA pueden actuar como lentos. Tras unirse a sus receptores cambian el nivel de un segundo mensajero, que puede ser AMPc (adenosinmonofosfato cíclico), GMPc, Ca2+ o diacilglicerol. Estos activan diversas clases de proteínas quinasas, que cambian por fosforilación las propiedades de las proteínas sustrato, las más numerosas de las cuales son receptoras de los neurotransmisores tanto rápidos como lentos y fosforilan los canales iónicos. Este esquema, en el que hay que incluir las proteínas ‘pompas de iones’ que restauran el equilibrio iónico tras la actividad neuronal y las proteínas ‘factores de transcripción’ presentes en el núcleo de la célula que controlan la síntesis de nuevas proteínas, fue muy controvertido en principio y ahora es aceptado como dogma, dijo Greengard.

En nuestros estudios sobre la señalización de la dopamina, dijo Greengard, fuimos muy afortunados al descubrir una molécula a la que llamamos DARPP-32, una proteína de 32000 g/mol formada por 205 aminoácidos que media entre la dopamina y otros neurotransmisores, por ejemplo el glutamato, y establecimos cómo funciona mediante reacciones muy complejas de fosforilación y desfosforilación en la conexión entre el neostriatum, el cortex y la sustancia nigra. Greengard esquematizó unas pocas rutas de las muchas que sigue la transducción en las neuronas que funcionan con los principales receptores de dopamina y glutamato, indicando que las rutas son muy complejas y tienen múltiples lugares de interacción. También apuntó que la transición sináptica lenta es el ‘software’ que controla la transición. Estos y otros descubrimientos, señaló, han provisto nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Por ejemplo, los pacientes de párkinson, al poco tiempo de ser tratados con L-dopa se vuelven refractarios al tratamiento, quizá debido a un descenso en la regulación de los receptores de dopamina. Hay que saber más, acabó diciendo Greengard. Hay que encontrar sustancias terapéuticas que activen e inhiban los componentes intracelulares en las rutas de transmisión. Hay que encontrar otras rutas de la dopamina.

Eric R. Kandel (1929,Viena) llegó a Nueva York en 1939 con su familia huida del régimen nazi establecido en Austria. Estudió historia y literatura en Harvard y, después, psicoanálisis y psicología del aprendizaje y la memoria. Más tarde se dedicó al estudio de las bases biológicas de la mente. Desde 1974 era profesor en el Centro de Neurobiología y Comportamiento de la Universidad de Columbia, N. Y. Para el estudio de los mecanismos básicos de la memoria (por los que fue premiado) escogió la Aplysia, una babosa marina con unas 20000 células nerviosas largas. En ellas aplicó estímulos que provocaban reflejos protectores duraderos quizá relacionados con el aprendizaje. Los estímulos débiles parecían relacionados con la memoria inmediata y los estímulos mayores influían en la memoria al largo plazo de semanas. Los resultados indicaban que los cambios en el funcionamiento de las sinapsis eran decisivos para el aprendizaje y la memoria. Así, las reacciones de fosforilación eran importantes en la generación de la memoria a corto plazo y los cambios en las síntesis de proteínas lo eran para el desarrollo de la memoria a largo plazo. Kantel extendió sus experimentos a ratones, mamíferos más cercanos a los humanos que las babosas.

La lección dictada como aceptación del premio, titulada «La biología molecular del almacenamiento de la memoria: un diálogo entre genes y sinapsis» ocupaba una extensión de 48 páginas, casi un libro. En sus páginas finales, Kantel ofrece una vista general en la que comienza distinguiendo dos componentes de la memoria: 1.- El mecanismo molecular mediante el cual se guarda la información. 2.- Los mecanismos por los que los lugares de almacenamiento interaccionan para codificar, guardar y recordar la memoria. Atendiendo a los componentes del almacenamiento llega a dos conclusiones generales. 1ª.- Las estrategias celulares y moleculares empleadas por la Aplysia para guardar la memoria a corto y largo plazo se conservan de los moluscos a los mamíferos. También se emplean las mismas estrategias para el almacenamiento de las memorias implícita (en la que las experiencias previas ayudan en la ejecución de tareas) y explícita (en la que hay recolección consciente de la información de experiencias previas). Ambos tipos de memoria se correlacionan con las memorias a largo y corto plazo. Los cambios sinápticos de corto plazo implican la modificación covalente de proteínas preexistentes, mientras que los cambios sinápticos de plazo largo implican la activación de la expresión de genes, la síntesis de nuevas proteínas y la formación de conexiones nuevas. Las de corto usan proteínas quinasas y las de largo una ruta de proteínas que acaba en el factor de conexión: PKA, MAPK, CREB-! (para el ratón se necesitan componentes adicionales). En las memorias implícita y explícita el interruptor de corto y largo está regulado con muchos inhibidores. Uno de ellos es el balance entre fosforilación y desfosforilación de proteínas y determina el límite de almacenamiento de la memoria explícita; si se elimina el inhibidor se rebaja el límite LTP (proteínas transportadoras de lípidos en sus siglas inglesas) y aumenta el almacenamiento. 2ª.- Los transmisores moduladores del cerebro refuerzan estímulos importantes para la plasticidad sináptica relacionada con el aprendizaje y el almacenamiento de la memoria. Pueden actuar de tres maneras: 1.- Activan las quinasas segundo mensajero que son enviadas al núcleo donde inician los procesos requeridos para el crecimiento neuronal y la memoria a largo plazo. 2.- marcan las sinapsis específicas de los procesos de plazo largo y regulan la síntesis proteica local. 3.- Parece ser que median en los procesos requeridos para la formación de la memoria explícita y el recuerdo.

El estudio de la memoria a largo plazo nos ha alertado del extenso diálogo existente entre la sinapsis y el núcleo y viceversa. Sus interacciones son diferentes en la plasticidad sináptica de los procesos largos y cortos. En los largos la respuesta está determinada por la historia de la actividad tanto en las sinapsis como en el núcleo. La complejidad de la memoria explícita es formidable. Solo hemos empezado a explorarla. Hemos estudiado el almacenamiento de la memoria, pero esto no es más que una parte del problema ¿Cómo interaccionan las diferentes zonas del hipocampo y el lóbulo temporal medial en el almacenamiento de la memoria explícita? ¿Cómo se transfiere la información desde estas zonas al neocórtex? ¿Qué información crítica va al neocórtex? Para clarificar el proceso del recuerdo sería necesario el concurso de otras ramas de la ciencia, como la psicología, la neurología y la psiquiatría.

Lo que usted opine, etiquete y clasifique, doctor Kandel.

El premio Nobel de Fisiología o Medicina 1991 lo compartieron Erwin Neher y Bert Sakmann «por sus descubrimientos sobre la función de los canales iónicos en las células». Hacia 1980 ambos investigadores desarrollaron un método para medir las debilísimas corrientes eléctricas debidas al tránsito de los iones a través de la membrana celular. Confirmaron que dicho tránsito, de importancia crucial para la transferencia de señales en las funciones del cuerpo, tiene lugar a través de canales moleculares que se abren en determinadas condiciones.

Erwin NEHER (1944, Landsberg, Alemania) trabajaba en el Instituto Max Planck de Biofísica Química en Gotinga cuando le concedieron el Nobel. En ese Instituto coincidió con Sakmann cuando, años atrás, preparaban sus tesis doctorales. Actualmente es doctor ‘honoris causa’ por varias universidades, la de Alicante, España, entre ellas.

En su discurso del Nobel, titulado «Canales iónicos para la comunicación entre y dentro de las células», Neher recordó que hacia 1970 ya se conocían los mecanismos fundamentales de la comunicación entre células gracias a los trabajos de Hodgkin, Huxley, Katz y otros citados en la revisión publicada por B. Hille. Aunque no había evidencia directa de la existencia de canales iónicos en las membranas biológicas, dijo, sí se conocían en preparaciones experimentales que imitaban las membranas de las células vivas, formadas por moléculas de lípidos con extremos polares. Neher hizo una relación de las dificultades que tuvieron que vencer para obtener información a partir de las muchas señales eléctricas procedentes de una multitud de células excitables eléctrica y químicamente. Utilizaron micropipetas de vidrio con forma de pinza (‘patch clamp’) entre cuyos extremos mantuvieron una minúscula porción de membrana celular estableciendo así una fuerte conexión mecánica entre la pipeta y la membrana. Procuraron disminuir el excesivo ruido de fondo empleando amplificadores electrónicos mejorados. La célula podía cargarse con diversas sustancias a través de la pipeta, iones u otras, posibilitando las medidas sin disturbar los procesos, para obtener datos con el mayor control experimental posible de los canales de cada tipo de ion. Así fueron capaces de caracterizar con buena amplitud y resolución los canales para Na+, K+, Ca2+ y Cl-. Los canales de sodio eran relativamente robustos, pero los de calcio desaparecían rápidamente por la perturbación de la medida, dijo Neher. Añadió que una propiedad espectacular de las medidas con pipeta de gran resistencia óhmica es su alta sensibilidad: con ellas se registran no solo corrientes sino también la capacitancia eléctrica de la membrana, que es una medida del área superficial de la célula. Esta área aumenta cuando se produce una secreción masiva de vesículas, posiblemente debido a la incorporación de la membrana de la vesícula a la membrana plasmática. Las medidas de capacitancia son de alta resolución y, al tiempo, de reducido ruido de fondo. También dijo que, desafortunadamente, las terminales nerviosas no son accesibles a la clase de investigaciones biofísicas aquí descritas para la evaluación de la secreción de iones calcio.

Bert SAKMANN (1942, Stuttgart, Alemania) estudió medicina e hizo el doctorado en electrofisiología. Se casó y le conocían por el marido de la oftalmóloga. Quizá por la influencia de su esposa se interesó por el modelo de reconocimiento del sistema visual y de ahí pasó, con Neher, a la medida de las conexiones sinápticas. Cuando tuvo la oportunidad de tener su propio laboratorio (por ser catedrático) en Gotinga se le unió Neher. Este había elucidado que el proceso de secreción de diferentes sustancias (histamina, adrenalina, insulina y otras): ocurre cuando se funden las membranas de célula y vesícula. Junto con Sakmann aclararon varios mecanismos de secreción, por ejemplo, cómo se mantiene el nivel de insulina en sangre merced a las interacciones de los iones calcio con la hormona y el ATP; un proceso que se descompensa en la diabetes. Cuando le concedieron el Nobel, Sakmann trabajaba en el Instituto Max Planck para la Investigación Médica en Heidelberg.

En su discurso de aceptación del premio Nobel, titulado «Pasos elementales en la transmisión sináptica revelados por las corrientes a través de los canales iónicos simples», Sakmann comenzó haciendo una exposición clara y completa del conocimiento de la transmisión de señales en el sistema nervioso. La membrana de la célula, dijo, es una barrera para la difusión y un aislante eléctrico, lo que permite la existencia de células con funciones especializadas. Para comunicarse, las células deben tener un mecanismo que permita que la membrana pueda ser atravesada: se conectan con rapidez mediante la sinapsis. La señal sináptica se usa preferentemente entre células del sistema nervioso y células de los órganos periféricos responsables de la traducción de sensaciones y de la actividad secretora y motora. La transmisión sináptica incluye un paso químico en el que se libera el transmisor desde la célula presináptica y actúa sobre los receptores de la célula postsináptica. El receptor es parte de un canal iónico y, debido a la ocupación del transmisor, genera un breve flujo de iones a través de la membrana postsináptica, lo que provoca un cambio en el potencial de dicha membrana. El flujo de iones es, realmente, la señal que inicia la respuesta celular. El tamaño, la duración, la dirección y la naturaleza del flujo de iones inicia o reduce la actividad eléctrica de la célula. La respuesta celular puede también estar determinada por el cambio en las concentraciones intracelulares de los iones, en particular de los iones calcio, que actúan como un segundo mensajero en muchas respuestas, sean de contracción o de secreción.

La sinapsis prototípica es la unión neuromuscular. En ella, la terminal del nervio de una neurona motora libera acetilcolina y genera potenciales de placa (EPP) que a su vez activan conductancias sensoriales para que se transmita excitación a otras partes de la fibra muscular. La corriente fluye a través de las placas, inducida por la liberación de paquetes de acetilcolina, mediante un conjunto de pequeños ‘sucesos elementales’. Hay evidencia de que la superposición de dichos sucesos se da también en otras sinapsis, no solo en las neuromusculares. Bert Sakmann describió en su discurso las propiedades de las corrientes (sucesos) elementales en los potenciales postsinápticos y las enlazó con sus condicionantes moleculares. Dijo que las medidas del ‘patch clamp’ se aplican de manera rutinaria combinándolas con la intervención del ADN mensajero y la fluorimetría para caracterizar los detalles de los sucesos sinápticos entre células, Así, las medidas de las corrientes elementales permiten la interpretación biofísica simplificada de las señales eléctricas que subyacen en la rápida comunicación celular a través de las sinapsis y pueden ser parcialmente comprendidas en términos moleculares. Las medidas de la conductancia en canales simples han permitido poner de manifiesto numerosos canales del receptor y segundos canales del mensajero en las neuronas del sistema nervioso central (SNC).

Sakmann terminó su alocución hablando de perspectivas. Dijo que la caracterización de los tipos de canales iónicos de las dendritas de las neuronas del SNC es necesaria para entender su función: la generación de patrones de actividad eléctrica que resultan de los potenciales de placa internos y externos. Igual de importante es la caracterización de los canales iónicos responsables de la actividad eléctrica de las terminales de los nervios. Añadió que confiaba en que las pipetas ‘patch clamp’ dieran las soluciones relativas a estas necesidades, que son un prerrequisito para entender cómo los cambios en la transmisión sináptica pueden contribuir a los cambios en la conexión entre neuronas durante los estados normales y patológicos.