Herbert A. HAUPTMAN (Nueva York, 1917 – Buffalo, NY, 2011) y Jerome KARLE (Nueva York, 1818 – 2013) compartieron el premio Nobel de Química en 1985 “por sus extraordinarios logros en el desarrollo de métodos directos para la determinación de estructuras cristalinas”.

HAUPTMAN comenzó su relación con Karle en el Naval Research Laboratory de Washington en 1947. Sus estudios en matemáticas se complementaron con la preparación de Karle en química física y hacia 1953 fueron capaces de desarrollar un sistema de ecuaciones con las que, a partir de las medidas de intensidad de los rayos X, era posible determinar las estructuras moleculares. En su conferencia del Nobel, titulada “Métodos directos y dispersión anómala”, Hauptman informó del progreso de sus investigaciones. Comenzó diciendo que, en un diagrama de rayos X de una sustancia cristalina, la densidad electrónica determina el patrón de difracción, es decir, las magnitudes y las fases de los máximos de difracción. Estos datos son en general suficientes, sabiendo que el cristal está compuesto de átomos discretos cuyos números atómicos se conocen, para determinar las estructuras cristalinas. En el caso de un cristal centro simétrico o de cristales que posean otros elementos de simetría, dijo, se debe fijar en ellos el origen e introducir distribuciones de probabilidad de diversos factores de estructura para la determinación de las fases. A las combinaciones lineales de las fases las llamaron ‘invariantes’ y ‘semi-invariantes’ de estructura, que sirvieron para conectar las intensidades de difracción observadas con las fases necesarias de los factores de estructura. Hauptman explicó cómo se podían calcular las distribuciones de probabilidad teniendo en cuenta el entorno de vecindad. Y enunció el principio fundamental de la determinación de estructuras por métodos directos: el conjunto de los cosenos de las semi-invariantes conduce a los valores de las fases individuales. En 1954 se doctoró en la Universidad de Maryland con una tesis puramente matemática: “Un algoritmo euclidiano n – dimensional”. Hacia 1980, cuando trabajaba en el Medical Foundation of Buffalo (que después llevaría su nombre), Hauptman inició el sistema de combinar los métodos directos con la dispersión anómala en un intento de facilitar la solución de las estructuras de los cristales macromoleculares, demostrando que la presencia de uno o dos dispersores anómalos facilita la solución del problema de las fases.

Jerome KARLE se doctoró en 1944 en la Universidad de Michigan, donde dedujo una teoría sobre los patrones de difracción de electrones en las monocapas orientadas de hidrocarburos de cadena larga. En 1946, él y su esposa Isabella entraron en el Naval Research Laboratory, donde se les unió Hauptman. En su conferencia del Nobel, titulada “Recuperando información de fases a partir de los datos de intensidad”, explicó que en un cristal las unidades atómicas o moleculares están dispuestas de modo que presentan periodicidad tridimensional. Por ello, es posible describir estos ordenamientos con series de Fourier que representen la estructura cristalina mediante la distribución de la densidad electrónica en el cristal. Esto es equivalente, dijo, a situar la posición de los átomos en las regiones con mayor densidad electrónica. La técnica experimental empleada es la difracción de rayos X, con la que se obtiene un patrón de dispersión diferente para cada sustancia cristalina. Los coeficientes de las series de Fourier son números complejos y las fases de dichos números no son fácilmente asequibles, enfatizó: son necesarias varias etapas matemáticas para establecer relaciones entre fases y magnitudes y entre fases solas y, finalmente, desarrollar procedimientos prácticos para la determinación de las estructuras. Karle empleó varias fórmulas para la determinación de la fase en cristales centro-simétricos y no centro-simétricos; en éstos, que son mayoría, se requirió la teoría de invariantes y semi-invariantes. Además, utilizó cuidadosamente las medidas de probabilidad en cada etapa de una determinación de fase. La determinación práctica de las estructuras fue laboriosamente ejecutada por Isabella Kale. Entonces, dijo su marido, no existían los potentes ordenadores actuales ni los rayos X generados por sincrotrón. A continuación, Karle enumeró en su conferencia las múltiples aplicaciones que se derivan del conocimiento de las estructuras: la relación con su función en metales, minerales, macromoléculas y virus, con sus propiedades físicas, químicas y biológicas, con las síntesis y los mecanismos de reacción…Y prosiguió exponiendo algunas complejas estructuras por ellos elucidadas: los cuatro confórmeros del ciclo-hexaglicil, el dihidrato de L-arginina, la estéreo configuración de los alcaloides batracotoxina e histrionicotoxina, etcétera, recordando la importancia que han tenido estos métodos en el conocimiento de vitaminas, antibióticos y hormonas.