Irwin ROSE (Brooklyn, NY, 1926 – Deerfield, MA, 2015), Aaron CIECHANOVER (Haifa, Israel, 1947) y Avram HERSHKO (Karcag, Hungría, 1937) compartieron el premio Nobel de Química en 2004 “por el descubrimiento de la degradación de las proteínas mediante la ubiquitina”-

Irwin ROSE se doctoró en la Universidad de Chicago en 1952, colaboró en el Fox Chase Cancer Center desde 1963 y fue profesor de Biofísica en la Universidad de California, Irvine. En su ‘lectura’ del Nobel, titulada “Ubiquitina en Fox Chase”, contó que se interesó por la rotura de proteínas cuando estaba en Yale, pero que prestó más atención al problema en el Instituto de Investigación del Cáncer Fox Chase, Filadelfia, y después, en 1972, durante un año sabático en Oxford y Jerusalén, donde conoció a Hershko, quien en 1975 fue a EEUU con su estudiante A.Ciechanover. A partir de 1979, Rose instituyó unas reuniones veraniegas en Fox Chase (la caza del zorro) para trabajar en el tema de la degradación de proteínas, a las que asistían los dos anteriores y A.Haas, K.Wilkinson y varios más. Los israelíes Avram y Aaron descubrieron un factor al que llamaron APF-1, que después fue identificado con la ubiquitina, y la enzima activadora E1. Rose y Haas establecieron la secuencia cíclica de la degradación de proteínas a través de un mecanismo molecular, introduciendo la formación de un complejo entre E1, ATP y ubiquitina. Rose, en su discurso del Nobel, expuso problemas no resueltos, como es la formación y separación de las cadenas de poliubiquitina.

Aaron CIECHANOVER, de familia polaca inmigrante en Israel, estudió medicina y se doctoró en 1981 en el Instituto de Tecnología de Israel, llamado Technion, donde trabajó con Hersko. En su ‘lectura’ del Nobel, titulada “Degradación intracelular de proteínas: una vaga idea a través del lisosoma y del sistema ubiquitina – proteosoma, y sobre las enfermedades humanas y el etiquetado de drogas”, afirmó que la proteólisis no tiene lugar sólo en los lisosomas. Estos son orgánulos con membrana descubiertos por C. de Duve (premio Nobel de Medicina o Fisiología en 1974) que se encargan de la digestión tanto de proteínas como de lípidos y carbohidratos por medio de enzimas, generalmente hidrolíticas, mantenidas a pH débilmente ácido. Con respecto a las proteínas, dijo Ciechanover, los lisosomas están involucrados principalmente en etiquetar las proteínas extracelulares, pero con respecto a la degradación de las proteínas intracelulares su participación es dudosa porque en este caso la proteólisis necesita energía. Esta función puede realizarla el sistema ubiquitina – proteosoma (UP). Ciechanover dijo que múltiples moléculas de ubiquitina se unen al sustrato proteolítico, probablemente señalándolo para su degradación. Y que el proteosoma es una gran proteína multicatalítica (compuesta por dos subcomplejos) que degrada a pequeños péptidos las proteínas marcadas con poliubiquitina. En el sistema proteolítico UP, la ubiquitina es activada por la enzima E1 y transferida a las E2 yE3 para, por conjugaciones sucesivas, generar la poliubiquitina que sirve de señal de degradación. Ciechanover, al final de su discurso, señaló que las aberraciones en el sistema UP, como la disminución de la degradación debida a la mutación de una enzima o al fallo en el reconocimiento del sustrato, producen enfermedades humanas. Ya está en el mercado, dijo, un inhibidor de aberraciones, una droga, que se emplea para tratar el cáncer.

Avram HERSHKO estudió medicina y se doctoró en la Universidad Hebrea de Israel en 1969. Después fue profesor en el Technion. En su discurso del Nobel, titulado “El sistema ubiquitina para la degradación de proteínas y algunos de sus papeles en el control del ciclo de división de la célula”, dijo que se había prestado mucha atención a la síntesis de las proteínas por el ADN y poca a su degradación rápida a aminoácidos. Él, durante una estancia post doctoral en la Universidad de California, San Francisco, se interesó en la degradación de la enzima tirosina aminotransferasa (TAT), un proceso regulador del nivel de la enzima que, sorprendentemente, necesitaba energía ¿Se trataba de un proceso proteolítico desconocido? Siguió profundizando en el tema en el Technion de Israel. Trabajó con él Ciechanover y se mantuvo en contacto con Rose. De los reticulocitos, glóbulos rojos sin completar su madurez, obtuvieron una proteína que llamaron APF-1 (ATP dependiente factor 1), y que K.Wilkinson y colaboradores identificaron con la ubiquitina. El sistema de degradación expuesto por Hershko en su ‘lectura’ es idéntico a lo que mostraron Rose y Ciechanover: la ubiquitina es activada por tres enzimas; múltiples moléculas de ubiquitina se ligan a la proteína sustrato; en el proteosoma se procede a la degradación; se libera ubiquitina reutilizable; antes y después de la degradación hay formación de poliubiquitina. Pero Hershko hizo hincapié en que la energía necesaria para la degradación la proporciona el ATP al transformarse en ADP + Pi. Hershko finalizó su alocución diciendo que la degradación de proteínas en la que la ubiquitina actúa con intermediaria está implícita en diversos procesos celulares: control de la división celular, regulación de la transcripción, respuestas inmunes e inflamatorias, desarrollo embrionario, apoptosis, relojes circadianos y otras. Su mal función genera enfermedades.