Peter AGRE (Northfield, MN, 1949) y Roderick MacKINNON (Boston, 1956) compartieron el premio Nobel de Química en 2003 “por el descubrimiento de los canales de agua” y “por los estudios estructurales y mecánicos de los canales iónicos”, respectivamente.

Peter AGRE se doctoró en 1974 en Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, y es profesor de Química Biológica y Medicina en la misma universidad. En su lección del Nobel, titulada “Acuaporinas, canales de agua”, destacó que los vertebrados, invertebrados, microbios y plantas están constituidos, sobre todo, por agua. Los humanos tenemos un 70% de agua salada. Las proteínas llamadas acuaporinas (de agua y poro) sirven de paso en las células del fluido espinal, lágrimas, saliva, sudor, bilis y orina. Desde 1920 se sabe que el agua debe difundirse a través de la doble capa de lípidos que constituye la membrana celular. Las acuaporinas (AQP), que fueron sugeridas hace años por seis científicos americanos y europeos, tienen ubicado un tetrámero en la membrana, cada uno con un poro delimitado por hélices alfa. El agua pasa en fila de a uno por los poros, pero no los iones hidronio. Si los riñones readsorbiesen H2O Y H3O+ sufriríamos acidosis sistémica (readsorben el 99% del agua de la orina, evitando la deshidratación). Al paso de los iones hidronio por los poros se opone la repulsión electrostática de un residuo de arginina y dos residuos de asparagina. El agua se mueve por gradientes osmóticos, por lo que las AQP no son bombas ni intercambiadores, son simplemente poros que permiten el paso del agua a través de la membrana celular por ósmosis. Actualmente se conoce la ubicación de varias acuaporinas transportadoras de agua diferentes: la AQP0 está expresada en las células fibrosas del cristalino; de la AQP1 hay unas 200 000 por célula roja; la AQP2 se encuentra en los túbulos colectores del riñón; y otras. Además, existen las acuagliceroporinas, como la AQP9, que también es permeable al glicerol. Peter Agre también habló de los múltiples desórdenes que pueden ocasionar el mal funcionamiento de las AQP: diabetes insípida nefrogénica, edema cerebral, golpe de calor, pérdida de visión y otros. Y terminó su lección citando a Ramón y Cajal, padre de la neurociencia: “No hay problemas pequeños, son grandes problemas que no han sido entendidos”. La permeación de las membranas celulares no es, en este sentido, un pequeño problema, dijo.

Roderick MacKINNON se doctoró en Medicina en 1982 en Tufts Medical School, Boston. Es profesor de Neurobiología y Biofísica en la Universidad Rockefeller, Nueva York. En su lección del Nobel, titulada “Canales de potasio y bases atómicas de la conducción selectiva de iones”, explicó que los iones tienden a estar en el agua y no en los lípidos de los 40 angstrom de espesor de la membrana celular, pero como las señales eléctricas en las neuronas depende del flujo de iones a través de la membrana, estos deben atravesarla. Existen, dijo, canales iónicos con tres propiedades: conducen los iones rápidamente; muchos de ellos son selectivos, admitiendo unas especies y excluyendo otras; están regulados de modo que los poros se abren o cierran según la señal química enviada por una célula adyacente, propagándose un pulso eléctrico en milisegundos. Hodgkin y Keynes midieron el paso en fila india de los iones potasio radiactivo, pero ahora se analizan las secuencias de aminoácidos que expresan canales iónicos. En el canal Shaker K+ de la ‘drosophila melanogaster’ se encontraron los tetrámeros, en los que cuatro subunidades encerraban un poro central. El primer canal iónico caracterizado por cristalografía de rayos X fue el canal K+ de una bacteria procariota. Además, se comprobó que la secuencia de aminoácidos en los canales K+ se mantiene desde las bacterias hasta las células eucariotas humanas. MacKinnon y su equipo explicaron cómo los poros K+ rechazaban los iones sodio y permeaban los iones potasio distinguiéndolos por el tamaño: los Na+ son más pequeños. Asimismo, investigaron los canales de iones cloro, también abundantes en las procariotas. Encontraron que las proteínas de estos canales no se relacionan con las de los K+, pero tienen aspectos similares: mientras en estos la carga negativa del carbonilo terminal apunta al K+, en aquellos la carga positiva de la amida terminal apunta al Cl-. Al final de su lección, MacKinnon se mostró optimista sobre el futuro de las investigaciones. En efecto, se han descrito canales de Na+ y Ca2+ , se han encontrado mecanismos de apertura y cierre por voltaje, ligandos y medios mecánicos, se ha estudiado la acción de las toxinas sobre los canales y se han relacionado enfermedades y mal funcionamiento.

Robert J. LEFKOWITZ (Nueva York, 1943) y Brian K. KOBILKA (Little Falls, MN, 1955) compartieron el premio Nobel de Química en 20012 “por sus estudios sobre los receptores acoplados a proteínas G”.

Robert LEFKOWITZ se doctoró en Medicina en 1966 en la Universidad de Columbia, NY. Es investigador del Howard Hughes Medical Institute y profesor de Bioquímica en Duke University Medical Center, Durham, NC. En su ‘lectura’ del Nobel, titulada “Breve historia de los receptores acoplados a proteínas G”, afirmó que los RCPG, con siete dominios hidrofóbicos incluidos en la membrana celular y con más de mil genes, constituyen la más versátil de las familias de receptores de membrana. En general, los receptores detectan los reactivos y estímulos del entorno de la célula y obligan a esta a actuar en consecuencia, alterando su función. Antes del descubrimiento de los receptores se suponía que las superficies celulares disponían de una especie de receptáculo para las hormonas como la adrenalina, que tan poderoso efecto tenían sobre el comportamiento celular, pero se ignoraba en qué consistían y cómo actuaban. Lefkowitz comenzó trabajando con los receptores adrenérgicos beta (y después alfa), comprobando que había agonistas, que se combinaban con el receptor celular y provocaban una acción, y antagonistas, que la bloqueaban. Sugirió que el modulador de los nucleótidos en la afinidad del agonista por el receptor era la proteína G (fijadora de nucleótido de guanina). Para el aislamiento y purificación de los cuatro receptores adrenérgicos (dos alfa y dos beta) emplearon cromatografía de afinidad con matrices de poliacrilamida: eran glicoproteínas de 60 000 a 65 000 dalton de masa molar que dependían del nucleótido guanosin trifosfato (GTP) para su activación. Kobilka, dijo Lefkowitz, clonó el gen del genoma humano que codifica el receptor adrenérgico beta 2. Cuando analizaron el gen, descubrieron que el receptor era similar al del ojo que capta la luz y se percataron de que había una familia de receptores que funcionaban de la misma manera. Después del beta 2, cuya estructura molecular se determinó por cristalografía de rayos X, se clonaron los otros miembros (hasta siete) de la familia de receptores. También se observaron receptores con mutaciones intramoleculares, activos aun en ausencia de ligando, que podrían originar enfermedades humanas.

Brian KOBILKA se doctoró en 1981 en Medicina en la Universidad de Yale, New Haven, CT, y es profesor de la Universidad de Stanford. En su ‘lectura’ del Nobel, titulada “La base estructural de la señalización de los RCPGs”, recordó que los seres vivos, constituidos por billones de células que interaccionan, deben existir gracias a una homeostasis, esto es, a un proceso de autorregulación, tanto a nivel celular como pluricelular, que conduzca al equilibrio interno del organismo. Para lograrlo, cada célula posee sensores sutilísimos que detectan el entorno y procesan la información codificada de los mensajes químicos. Son los RCPGs, localizados en la membrana, que comunican la célula con el exterior. En el genoma humano hay unos ochocientos que responden a fotones, protones, iones calcio y pequeñas moléculas orgánicas, es decir, a la luz, sabor, olor, adrenalina, histamina, dopamina y serotonina. Los RCPGs detectan la presencia de un agonista extracelular, transmiten la información a través de la membrana plasmática y activan la proteína G heterotrimétrica del citoplasma que conduce a la modulación de las proteínas efectoras. Kobilka se explayó en la explicación de los procesos de sensibilización y desensibilización, que incluyen múltiples caminos. Por ejemplo, la fosforilación del receptor, la internalización en los endosomas mediante las arrestinas, la degradación de los lisosomas, la eficiencia del ligando y otros procesos más complejos. Los agonistas completos, dijo, proporcionan la máxima estimulación, pero un agonista parcial puede tener eficacias relativas hacia caminos diferentes. Terminó afirmando que los RCPGs representan, por estar ceca de todos los procesos fisiológicos, el mayor grupo de dianas para el descubrimiento de medicamentos.