Venkatraman RAMAKRISHRNAN (India, 1952), Thomas A. STEITZ (Milwaukee, WI, 1940 – 2018) y Ada E. YONATH (Jerusalén, 1939) compartieron el premio Nobel de Química en 2009 “por los estudios sobre la estructura y función del ribosoma”.

V. RAMAKRISHNAN se doctoró en Física en la Universidad de Ohio en 1976. Actualmente está en el MCR Laboratorio de Biología Molecular de Cambrige, Inglaterra, y es presidente electo de la Royal Society. En su lección del Nobel, titulada ”Desenredando la estructura del ribosoma”, recordó que los ribosomas trasladan el código del ADN a la vida, ya que producen proteínas (hemoglobina, anticuerpos, hormonas, enzimas, colágeno,…) que, a su vez, controlan la química de todos los organismos vivos. Son complejos macromoleculares de proteínas y ARN con estructura globular sin membrana. Los ribosomas bacterianos tienen un coeficiente de sedimentación de 70 unidades de Svedberg (70S) y se disocian reversiblemente en dos subunidades de 30S y 50S. Los ribosomas eucariotas, 80S, se disocian en 40S y 60S. Las subunidades pequeñas unen el codón del ARN mensajero y el anticodón del ARN de transferencia, y las subunidades grandes contienen el PTC (peptidil transferasa center) donde tiene lugar la catálisis de la formación del enlace peptídico. Ramakrishnan y su equipo lograron cristalizar la subunidad 30S de la bacteria ‘Thermus thermophilus’. Mediante cristalografía de rayos X, empleando racimos de átomos pesados (W y Ta) y aplicando la transformada de Fourier, obtuvieron, con 3 angstrom de resolución, la estructura de la 30S con las 21 proteínas y el ARN de que está formada. El conocimiento de la estructura permitió estudiar los sitios de enlace de los antibióticos estreptomicina, espectinomicina, paromomicina, tetraciclina, pactamicina e higromicina B. Por ejemplo, la estreptomicina inhibe la lectura del ARNm y la tetraciclina inhibe el enlace del ARNt. En el futuro, dijo Ramakrishnan, se incrementará el estudio de la síntesis de proteínas tanto en los ribosomas de las células eucariotas como en las mitocondrias, que son los centros energéticos, los orgánulos dotados de membrana donde se produce la fosforilación oxidativa.

Thomas STEITZ se doctoró en Bioquímica en la Universidad de Harvard en 1966. Es profesor e investigador de Biofísica Molecular y Bioquímica en el Howard Hughes Medical Institute, Yale University. En su lección del Nobel, titulada “De la estructura y función de los ribosomas a los nuevos antibióticos”, informó que había seguido el método de Perutz consistente en el reemplazamiento de un átomo pesado para resolver el problema de las fases en la determinación, por cristalografía de rayos X, de la estructura de las macromoléculas. Pero como un átomo es poco para tantos átomos del ribosoma, empleó un compuesto racimo con 18 átomos de tungsteno. Así obtuvo, con una resolución de 2,4 angstrom, un modelo en tres dimensiones de la subunidad 50S de las células procariotas, con los dos ARN ribosómicos formados por una sola cadena de nucleótidos. Afirmó que el ribosoma es un ribozima, esto es, un ARN enzima con actividad catalítica y, también, que la formación del enlace peptídico es la etapa catalizada del proceso de la síntesis de proteínas. La mayoría de los antibióticos, dijo Steitz, atacan a la subunidad grande, la 50S, para inhibirla. Estudió siete antibióticos que se enlazaban en lugares diferentes pero siempre próximos al PTC. Finalmente, contó que entre varios y él crearon una empresa farmacéutica para producir antibióticos híbridos sintetizados por combinación de otros conocidos.

Ada YONATH se doctoró en cristalografía de rayos X en 1968 en el Weizman Institute de Israel, donde es profesora de Biología Estructural. En su lección del Nobel, titulada “Osos hibernando, antibióticos y el ribosoma evolucionando”, recordó cifras mareantes: un humano adulto tiene unos 100 trillones de células; en las células eucariotas hay más de 7000 tipos diferentes de proteínas; las proteínas se degradan constantemente, por lo que deben producirse al mismo ritmo; una célula bacteriana tiene alrededor de 100000 ribosomas. Los ribosomas, donde se produce la traslación de código genético a proteínas, son conjuntos gigantes de ARNr y proteínas en una relación que se mantiene a través de la evolución. Actúan como polimerasas, sintetizando proteínas por adición de aminoácidos, uno a uno, que forman una cadena de péptidos a lo largo de la plantilla del ARNm a la velocidad de 20 enlaces por segundo. Mientras se produce la elongación de la cadena cooperan las dos subunidades del ribosoma y se activa el túnel de salida de las proteínas nacientes. Ada Yonath habló de las dificultades que tuvieron para cristalizar el ribosoma bacteriano (los ribosomas activos son como osos saliendo del letargo, dijo). Una vez conseguidos los cristales, probaron que los ribosomas son ribozimas cuyos lugares activos, donde se forman los enlaces peptídicos, están situados dentro de una región simétrica universal que está empotrada en otra estructura ribosómica asimétrica. El PTC (peptidil transferasa center) está situado en el centro de la región simétrica entre dos zonas en las que empieza y prosigue la traducción. Posee un movimiento de rotación para acomodarse a las necesidades de la reacción de intercambio. El centro ribosómico es un vestigio optimizado del proto-ribosoma, una entidad antigua consistente sólo en ARN capaz de formar enlaces peptídicos, cuya complejidad aumentó para hospedar a los ARNt. La profesora Yonath también trató de las estrategias que emplean los antibióticos para marcar ARNr. El mero enlace no es la causa de su efectividad terapéutica. Ejercen su actividad inhibitoria compitiendo, interfiriendo, inmovilizando, descodificando, evitando la progresión del ARNm y bloqueando el túnel de salida. Hasta la fecha, dijo, se han investigado más de dos docenas de antibióticos y la mayoría tiene alta relevancia terapéutica, habiéndose encontrado su mecanismo de acción; pero el tema no se ha acabado, ni mucho menos.