El premio Nobel de Fisiología o Medicina 1970 lo compartieron Sir Bernard Katz, Ulf von Euler y Julius Axelrod «por sus descubrimientos sobre los transmisores humorales en las terminaciones nerviosas y el mecanismo para su almacenamiento, liberación y desactivación».

Bernard KATZ (1911, Leipzig – 2003, Londres), alemán de familia judía rusa, se exilió a Gran Bretaña por temor al régimen nazi y se nacionalizó en 1941. Estudió medicina en la Universidad de Leipzig, cursó el doctorado en el University College de Londres en 1935 y se doctoró en la London University en 1938. Durante la guerra trabajó con Eccles en Australia y en 1950 llegó a ser profesor de Biofísica en el University College. El tema principal de sus investigaciones se refiere a la transmisión colinérgica entre células nerviosas, esto es, a la química de la transmisión nerviosa estudiando en concreto el papel de los iones calcio en promover la liberación de las sustancias neurotransmisoras, así como al hecho de que se estén liberando a intervalos irregulares paquetes (cuantos) de estas sustancias.

En su lección del Nobel, titulada «Sobre el mecanismo de la liberación en cuantos del transmisor nervioso», Katz dijo que los tres premiados se habían inspirado en los trabajos de Dale y Loewi. Asimismo, anunció que expondría la investigación desarrollada durante los últimos veinte años con sus colaboradores Fatt, Castillo y Miledi sobre la transmisión: Nervio —-> Acetilcolina —-> Músculo. Sabíamos, dijo, que la placa del extremo de la fibra muscular, que es la superficie en contacto con el nervio, funciona como detector químico para varias sustancias y especialmente para la acetilcolina. Cuando esta se aplica en pequeñas cantidades a la superficie exterior abre canales en la membrana, a cuyo través pueden pasar los cationes. El flujo de esta corriente origina una despolarización local de la membrana, bajando su potencial normal. Por esto, por la actuación de la placa superficial del músculo como transductor electroquímico, pudimos registrar los impactos de pequeñas cantidades de acetilcolina en forma de cambios locales de potencial. Normalmente, un impulso nervioso libera una cantidad de acetilcolina suficiente ( unos 1000 cuantos de acetilcolina en menos de 1mseg ) para producir una despolarización local ( unos 50 mV ) con lo que la fibra muscular inicia una nueva ola de propagación de la excitación. Pero comprobamos que, en ausencia de estimulación, la zona plana de la fibra muscular no está en reposo, sino que muestra una actividad de solo 0,5 mV de amplitud en 0,1mseg, generados por el impacto asíncrono de paquetes (cuantos) constituidos por unas 10000 moléculas de acetilcolina descargadas espontáneamente por la terminal nerviosa vecina.

Katz estableció tres conclusiones: 1.- Los minipotenciales no son privativos de las uniones neuromusculares ni de los sistemas colinérgicos, sino que se han encontrado en diversas clases de sinapsis, en los sistemas nerviosos central y periférico y en todo el reino animal. Ocurre siempre que hay una mediación química. 2.- La mayor parte de la acetilcolina se encuentra agrupada en vesículas situadas en los lugares presinápticos de liberación. 3.- La frecuencia de los minipotenciales, esto es, la velocidad de secreción de acetilcolina, está controlada por el potencial de membrana de los terminales del axon: la despolarización de la membrana presináptica causa la velocidad de la descarga.

Además, Katz expuso que se requiere la presencia de iones calcio en el medio exterior para que sea efectiva la despolarización. Si disminuye su concentración o se agregan iones competitivos la despolarización es menos capaz de acelerar la velocidad de descarga de los minipotenciales. El proceso ocurre así: la despolarización abre poros específicos a los iones calcio en la membrana terminal del axon y el flujo de estos iones inicia la liberación de paquetes de moléculas del transmisor encerradas en vesículas sinápticas. El Ca2+ aporta la fusión entre las membranas de las vesículas y el axon, lo que conduce a la descarga del contenido vesicular en la hendidura sináptica.

Ulf von EULER – CHELPIN (1905 – 1983, Estocolmo), hijo de Hans von Euler – Chelpin y ahijado de Svante Arrhenius, premios Nobel de Química en 1929 y 1903 respectivamente, se doctoró en medicina en 1930, trabajó becado con H.H. Dale en Londres y descubrió nuevas biomoléculas entre los años 1935 y 1946: prostaglandina, vesiglandina, piperidinas y noradrenalina. Fue profesor de Fisiología en el Karolinska Institute desde 1930 hasta 1971. En su investigación sobre la noradrenalina, también llamada norepinefrina, encontró que era un neurotransmisor clave del sistema nervioso simpático y que se almacenaba en gránulos situados dentro de las fibras nerviosas.

En su lección de recepción del premio Nobel, titulada «Funciones del neurotransmisor adrenérgico», recordó que la neurotransmisión química es un concepto atribuido a Ellitt (1904) quien señaló la similitud entre la acción de la adrenalina y la estimulación del nervio simpático. Este efecto fue probado por Loewi y colaboradores, pero no comprobaron que era una excepción y no una regla, porque, como demostró analíticamente el propio Euler (1946-48), la acción no era debida a la adrenalina sino a su homólogo no metilado: la noradrenalina. Tras numerosos estudios sistemáticos, se supo que esta molécula estaba presente en casi todos los órganos y tejidos, con la notable excepción de la placenta, que está libre de nervios. Concluyeron que donde hay nervios hay noradrenalina. Después pasaron a evaluar la cantidad de noradrenalina en varios órganos de oveja, encontrando la mayor cantidad en el bazo (3 – 4 microgramos por gramo) más que , por ejemplo, en los pulmones (0,08 – 0,1). También demostraron que los órganos contenían adrenalina en pequeñas cantidades, y que la proporción en que ambas aminas eran liberadas de las glándulas suprarrenales dependía del lugar donde se iniciara el estímulo. Por entonces, Goodall, trabajando en el laboratorio de von Euler, descubrió la tercera catecolamina: la dopamina. Estudiando en la orina la secreción de aminas encontraron que el trabajo muscular suponía una mayor actividad del sistema adrenérgico y que la cantidad de catecolamina aumentaba en situación de estrés, como en el dolor o en la ansiedad. Asimismo, establecieron que las catecolaminas estaban en unas partículas subcelulares que vistas en el microscopio electrónico eran gránulos de 300 a 1500 Aº de diámetro cubiertas por una membrana de 70 Aº. Así, las porciones terminales de los nervios adrenérgicos tienen una apariencia granulada: son como una serie de hinchamientos que contienen el neurotransmisor en concentración alta. La capacidad de almacenamiento vale para noradrenalina y adrenalina; la dopamina no se guarda en las partículas de noradrenalina. También investigaron sobre la muchas drogas que interfieren en el almacenamiento y liberación: bloqueantes adrenérgicos, aminas contrarias, drogas psicotrópicas e inhibidores metabólicos. Finalmente, von Euler exhibió un esquema de la terminal de un nervio adrenérgico en el que se muestra que en la síntesis de noradrenalina, un proceso rápido y regulado con precisión, una parte se guarda en gránulos y otra se transfiere a la membrana desde la que es liberada.

Julius AXELROD (1912, New York – 2004, Bethesda), bioquímico y farmacéutico, se doctoró en la George Washington University en 1955. Perdió un ojo en un accidente con amoniaco en el laboratorio. Investigó durante largos años en los National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA. Fue jefe del departamento de farmacología química del Laboratory of Clinical Sciences. Siguió con el trabajo de Euler sobre el neurotransmisor noradrenalina y determinó el papel de las enzimas en la actividad nerviosa, un descubrimiento crítico para entender el funcionamiento completo del sistema nervioso.

En su discurso del Nobel, titulado «Noradrenalina: destino y control de su biosíntesis», empezó diciendo que se enteró de lo poco que se había hecho sobre el metabolismo de la noradrenalina y adrenalina y decidió abordarlo. Así, comenzó trabajando con una fracción de hígado de rata a la que añadió ATP, metionina, iones magnesio y adrenalina, midiendo la desaparición de esta catecolamina. Después fue reemplazando reactivos y encontró que las tres catecolaminas producían O-metilaminas y metabolitos con grupos COOH y OH. Descubrió que la responsable de la metilación era la enzima catecol-O-metiltransferasa, COMT, que requería para su funcionamiento iones magnesio y S-adenosilmetionina como donante de metilo. Comprobó que la enzima, de unos 24000 g/mol, neutralizaba la noradrenalina, ya que la administración ‘in vivo’ de inhibidores de la COMT (polifenoles y otros) resultaba en una prolongación de los efectos fisiológicos de la noradrenalina. El descubrimiento de la COMT condujo al descubrimiento de otras metiltransferasas implicadas en el metabolismo de las aminas bioquímicas.

Axelrod dividió su discurso en varios apartados. Con respecto al almacenamiento de noradrenalina en los nervios del sistema simpático dijo que marcaron con tritio la adrenalina y la noradrenalina y midieron su distribución: encontraron que las dos estaban retenidas en los tejidos en forma inactiva. Para localizar la zona intraneuronal de la retención emplearon microscopía electrónica y autorradiografía y vieron en los axones vesículas de unos 500 Aº. Concluyeron que la noradrenalina liberada de los terminales nerviosos tenía varios destinos; parte se descargaba en el flujo sanguíneo, parte era O-metilada por el COMT y parte era almacenada por las neuronas del sistema simpático. Con respecto al efecto de las drogas, probaron imipramina, clorpromacina, cocaína, reserpina, anfetamina y tiramina, que incrementaban la velocidad del metabolismo al exponer a las catecolaminas al ataque de las enzimas COMT y MAO (monoamino oxidasa). Normalmente, la mayor porción de las catecolaminas se almacena en el nervio y otra porción más pequeña va al receptor, pero en presencia de drogas, la mayor parte va al receptor. Con respecto a la biosíntesis de las catecolaminas, Axelrod presentó una secuencia de reacciones: Tirosina —-> Dopa —-> —->Dopamina —-> Noradrenalina —-> Adrenalina. En cada paso actuaba una enzima en el orden siguiente: Tirosina hidroxilasa —-> Dopa descarboxilasa —-> Dopamina-beta-oxidasa —-> PNMT (feniletanolamina-N-metil transferasa). El incremento de las enzimas productoras de catecolaminas en estrés sostenido puede ser inducido neuronalmente, pero no es inmediata, como sí lo es en el caso de una descarga de adrenalina y noradrenalina en estado de ira, miedo o agresión. Por otra parte, la noradrenalina estimula la síntesis de la hormona melatonina en la glándula pineal, rica en fibras del nervio simpático, aumentando específicamente la síntesis de moléculas de N-acetil transferasa.

Axelrod finalizó su discurso considerando que los avances sobre la influencia de las drogas psicotrópicas en la absorción, almacenamiento, liberación, formación y metabolismo de las catecolaminas, han sido efectivos en el tratamiento de desórdenes afectivos y dolencias neurológicas y cardiovasculares. Los hallazgos relativos al sistema nervioso central y periférico han servido para estudiar las causas y el tratamiento de la depresión mental, el párkinson y la hipertensión.

El premio Nobel de Fisiología o Medicina 1963 lo compartieron Sir John Carew Eccles, Sir Alan Lloyd Hodgkin y Sir Andrew Fielding Huxley «por sus descubrimientos sobre los mecanismos iónicos relacionados con la excitación e inhibición en las partes periféricas y centrales de la membrana de la célula nerviosa».

John C. ECCLES (1903, Melbourne – 1997, Contra, Suiza) estudió con Sherrington en Oxford, fue su asistente de investigación y publicó trabajos con él. Se doctoró en 1929 con una tesis sobre excitación e inhibición nerviosa y estuvo en la batalla entre los partidarios de la transmisión eléctrica o química del impulso nervioso, finalmente decantada a favor de los últimos. En 1951 fue profesor de Fisiología en la Australian National University, Canberra, donde él y otros fueron los primeros en insertar microelectrodos en las células del sistema nervioso central, midiendo en varias partes del organismo: cerebro, médula, tálamo, hipocampo y cerebelo. En 1966 fue profesor del Institute of Medical Research, Chicago, y en 1968 de la State University of New York, Bufalo.

El artículo dedicado a Eccles en la Biblioteca Británica explica que el impulso nervioso que excita la célula de la sinapsis suelta en la célula vecina una sustancia, probablemente acetilcolina, que ensancha los poros de las membranas del nervio. Estos poros permiten el paso de Na+ en la célula vecina y cambian la polaridad de la carga eléctrica. Esta onda de carga, que constituye el impulso nervioso, se conduce de una célula a otra. Eccles encontró que una célula excitada induce otro tipo de sinapsis que segrega en la célula vecina una sustancia que promueve el paso de K+ a través de la membrana, reforzando la polaridad e inhibiendo la transmisión del impulso. El trabajo de Eccles estuvo apoyado en los trabajos de Hodgkin y Huxley y tuvo una gran influencia en el tratamiento médico de los trastornos nerviosos de las funciones del riñón, corazón y cerebro.

En la lección dictada en la recepción del Nobel, titulada «El mecanismo iónico de la inhibición postsináptica», Eccles dijo que había empleado la microscopía electrónica para obtener datos sobre la fase química de la transmisión de impulsos a través de las sinapsis. Mostró imágenes en las que se ve la membrana, de 70 Aº de espesor, y la protuberancia sináptica con numerosas vesículas en su interior. Estas vesículas contienen las sustancias químicas responsables de la transmisión, explicó. La hendidura entre células medía unos 200 Aº. Insertando microelectrodos de 0,5 micras de diámetro en la neurona comprobó que la membrana de la célula nerviosa separaba dos disoluciones acuosas de composición iónica diferente: en el interior era mayor la concentración de K+ y en el exterior la de Na+; una diferencia de potencial produce la difusión de los iones. Eccles denominó sinapsis excitantes (SE) a las que descargan impulsos y potenciales postsinápticos excitantes (PPE) a los que las SE producen en la membrana postsináptica. Los potenciales postsinápticos inhibidores (PPI) son la imagen en el espejo de los PPE. Eccles probó que la permeabilidad iónica de la membrana postsináptica controla la composición iónica intracelular y que zonas especializadas de la membrana desarrollan en milisegundos una permeabilidad iónica específica bajo la influencia del transmisor inhibitorio. Las corrientes se producen al aumentar la permeabilidad iónica de la membrana. Eccles estudió la correlación entre el tamaño de los iones hidratados (Na+, K+ y muchos aniones) y los efectos en el PPI. Dedujo que la permeabilidad está únicamente determinada por el tamaño de los iones hidratados, tanto aniones como cationes, y postuló que el tamaño de los poros de la membrana es uniforme. Como conclusión, Eccles dijo que la membrana hace de tamiz, que los iones cloruro y potasio se mueven a su través en un flujo intenso que produce el PPI y que contra actúa la acción despolarizante de las SE, efectuando la inhibición.

Alan Lloyd HODGKIN (1914, Banbury, UK, – 1998, Cambridge) inició su colaboración con Huxley en 1938. Durante la guerra ambos trabajaron en el radar y después continuaron su relación investigadora. Con R. D. Keynes trabajó en los mecanismos iónicos de las células vivas asesorados por Lord Adrian. En 1951 fue nombrado profesor de investigación de la Royal Society y en 1966 profesor de Biofísica.

En su lectura de aceptación del premio Nobel, titulada «Las bases iónicas de la conducción nerviosa», Hodgkin explicó que, con Huxley, se enfrentaron con el problema de probar experimentalmente que el potencial de acción es el agente que causa la propagación del impulso nervioso. Trabajaron con el nervio simple de un calamar gigante en el que insertaron, siguiendo el método de Eccles, microlectrodos de 0,5 micras de diámetro externo. Midieron la diferencia de potencial entre el electrodo del interior de la fibra nerviosa y la disolución externa y demostraron que el potencial eléctrico de la fibra durante la conducción de un impulso era mayor que el potencial en reposo, lo que era incompatible con la teoría aceptada que postulaba una rotura de la membrana del nervio durante la conducción del impulso. Hicieron la hipótesis de que el potencial de acción estaría muy influenciado por la concentración de iones sodio en el fluido externo, consiguieron medir por separado los flujos de corriente iónicos de Na+ y K+ a través de la membrana demostrando que cuando el voltaje cambia de – 65 mV a 0 mV, se produce un flujo de Na+ hacia el interior en el primer microsegundo, seguida de un flujo de K+ hacia el exterior. Estos resultados experimentales, logrados en 1952, indicaron que la membrana del nervio permite que el K+ entre en la fibra durante la fase de descanso y que el Na+ penetre cuando la fibra es excitada. Los movimientos iónicos en sentidos opuestos daban lugar a corrientes eléctricas. Aunque no conocíamos, dijo Hodgkin, ni la química ni la estructura fina de la membrana, fuimos capaces de dar la forma, la duración y la amplitud del potencial de acción, la velocidad de conducción, los cambios de impedancia y el comportamiento oscilatorio de los movimientos iónicos. Pero persistía una deficiencia fundamental que subsanó el bioquímico danés Jens Skou en 1957 describiendo la primera bomba molecular: una enzima localizada en la membrana, la ATPasa, que transportaba Na+ y K+ y mantenía los gradientes de sodio y potasio dentro y fuera de la célula, una máquina eficiente que convertía la energía química de la hidrólisis del ATP en el trabajo de transportar cationes en contra del gradiente electroquímico distinguiendo los iones sodio de los de potasio. (A Jens le concedieron el premio Nobel en 1997, ‘sólo’ cuarenta años después de su sensacional trabajo).

Andrew Fielding HUXLEY (1917, London – 2012, Grantchester) era nieto de T.H. Huxley, el famoso defensor de Darwin, hijo de Leonard Huxley, y medio hermano de Aldous y Julian. Fue, como su maestro Hodgkin, profesor de investigación de la Royal Society (1969). Además de su cooperación en los trabajos que merecieron el premio Nobel expuestos antes, hizo investigaciones publicadas sobre el proceso de contracción de la fibra muscular en colaboración con Rolf Niedergerbe. Utilizaron un microscopio de interferencia para estudiar las fibras y desarrollaron la teoría del filamento deslizante según la cual los filamentos gruesos de miosina de las fibras resbalan sobre los delgados de actina durante la contracción muscular.

En su discurso de recepción del Nobel, titulado «El análisis cuantitativo de la excitación y la conducción en el nervio», exhibió el aparato, dotado de electrodos y terminales, con el que hicieron las medidas, señalando que las registraban en un osciloscopio de rayos catódicos y las fotografiaban. De las mediciones dedujeron que la conductancia de la corriente total es la suma de las dos corrientes iónicas de sodio y potasio a través de la membrana. Además, desarrollaron uno de los primeros modelos computacionales en bioquímica, con ecuaciones en derivadas parciales (que no fueron expuestas en la conferencia). Aunque emplearon las computadoras de aquellos lejanos tiempos, «la concordancia de los resultados computados y los cambios de potencial registrados en las fibras nerviosas reales es prometedor, dijo Huxley, pero no creemos que nuestras ecuaciones sean definitivas porque sólo cubren sucesos inmediatamente después del potencial de acción. Nuestras ecuaciones pueden considerarse una primera aproximación que necesita ser refinada».

El premio Nobel de Fisiología o Medicina 1936 lo compartieron Sir Henry H. Dale y Otto Loewi «por sus descubrimientos relacionados con la transmisión química de los impulsos nerviosos».

Henry H. DALE (1875, London – 1965, Cambridge), director del National Institute for Medical Research, London, coincidió con su amigo Otto Loewi en el University College, fue profesor de Química y director del Davy Faraday Laboratory y secretario de la Royal Society. Sir Henry fue nombrado caballero en 1932 y recibió la Orden del Mérito en 1944.

A comienzos del siglo XX se sabía que las señales del sistema nervioso se transmitían mediante impulsos eléctricos, pero no estaba claro si se transmitían también por sustancias químicas. Dale trabajó sobre la composición química y los efectos del cornezuelo de centeno e identificó los alcaloides histamina y tiramina, responsables, dijo, de algunas reacciones alérgicas y anafilácticas; entre los extractos también encontró acetilcolina. Tras una larga investigación, en la que participaron Loewi y sus respectivos equipos, pusieron en evidencia que la acetilcolina generaba impulsos en el sistema nervioso parasimpático, que tiene, entre otras funciones, un efecto relajante en la actividad del corazón.

En la lección impartida con motivo de la concesión del premio Nobel, titulada «Algunas novedades sobre la transmisión química de los efectos de los impulsos nerviosos», Dale recordó que Loewi había publicado en 1921 el mecanismo de la transmisión química de los impulsos nerviosos, cuyas características fueron después investigadas en el laboratorio de Dale por un conjunto de personas hábiles. También recordó que previamente, en 1914, habían aislado la acetilcolina del cornezuelo, una sustancia que presentaba efectos parecidos a la adrenalina por su acción sobre los nervios del parasimpático que eran anulados por la atropina. Establecieron como regla general que la acetilcolina transmitía los efectos del parasimpático, mientras que la adrenalina transmitía los del simpático. A estos efectos Dale los denominó colinérgicos y adrenérgicos, respectivamente. (Recordemos que el sistema nervioso autónomo, que controla las funciones y los actos involuntarios, consta de los sistemas simpático y parasimpático). Investigaron la posibilidad de que la acetilcolina actuase como transmisor en las sinapsis ganglionares o en las terminales del nervio motor voluntario. Constataron que únicamente los impulsores preganglionares a las sinapsis causaban la aparición de acetilcolina. Si el músculo es desnervado no se producía acetilcolina por más grandes que fueran los impulsos; pero si es paralizado con curarina, sí se producía. Tuvieron la evidencia de que la reserva de acetilcolina y esterasa (metilcolinesterasa) requerida para su destrucción estaban asociadas con las terminales del nervio preganglionar y estimaron que la cantidad de acetilcolina obtenida por un simple impulso motor sería del orden del femtogramo, esto es, de unos tres millones de moléculas. Concluyeron afirmando que casi todas las neuronas eferentes del sistema nervioso periférico son colinérgicas y que sólo las fibras postganglionares del sistema simpático, y no todas, son adrenérgicas

Dale terminó su disertación diciendo que debemos ampliar en la medida de lo posible el estudio de la transmisión química en el sistema nervioso central, como lo hemos encontrado en todas las sinapsis periféricas. Además, es necesario conocer la transmisión interneuronal en el cerebro, lo que sería muy importante para la terapéutica.

Otto LOEWI (1873, Francfurt – 1961, New York) se doctoró en 1896 y en 1909 fue catedrático de Farmacología en la Universidad de Graz, Austria. En 1902 conectó con H.Dale. Cuando los alemanes invadieron Austria hubo de abandonar el país, yendo a Bruselas, Oxford y, en 1940, a la Universidad de Nueva York como profesor de Farmacología. En 1946 adquirió la ciudadanía estadounidense. Había hecho publicaciones sobre las funciones del riñón, sobre los diuréticos, la diabetes, la acción de las drogas digitales y la degradación del glucógeno por la epinefrina. Descubrió que el corazón, en contraste con el hígado, no puede utilizar fructosa. En 1921 aportó la primera prueba de que las sustancias químicas estaban implicadas en la transmisión de los impulsos de una célula nerviosa a otra y de la neurona al órgano.

En su discurso de aceptación del premio Nobel, titulado ‘La transmisión química de la acción nerviosa’, Loewi recordó los experimentos de él y su equipo estimulando los nervios en el corazón de una rana: los estímulos estaban relacionados con las contracciones del corazón. Además, recogieron el fluido segregado y lo inyectaron en otro corazón no estimulado, el cual respondió como si estuviese estimulado. Este fue el indicio de que en el fluido, secreción del nervio vago parasimpático, había una sustancia reactiva que, sometida a una batería de análisis, resultó ser acetilcolina, que era inhibida por atropina y destruida con esterasa. también demostraron que la acetilcolina estaba presente en la estimulación de otros órganos diferentes del corazón. Asimismo, caracterizaron adrenalina en la secreción de los nervios simpáticos de diversos órganos; pero Dale y colaboradores encontraron también acetilcolina en un buen número de casos, por lo que se puede decir que la secreción de acetilcolina se produce en los nervios de todo el sistema autónomo.

Loewi siguió exponiendo en su discurso otras investigaciones relacionadas con la acetilcolina, identificada después en el grupo de los neurotransmisores. Los alcaloides atropina y ergotamina no paralizan los nervios, no impiden que se segregue acetilcolina bajo estímulo, simplemente son antagonistas. La acetilcolina y la adrenalina son efectivas aun en ausencia de nervios. La presencia de acetilcolina depende del extremo del nervio y desaparece con su degeneración. Se produce en la sinapsis, esto es, en el punto donde el extremo del nervio entra en contacto con la célula. Está presente en el nervio y se difunde bajo estímulo, pero antes está protegida del ataque de la esterasa; cuando se libera, se difunde a una velocidad mucho mayor que la de destrucción. Y Loewi se despidió manifestando su esperanza en las futuras investigaciones.

El premio Nobel de Fisiología o Medicina 1944 lo compartieron Joseph Erlanger y Herbert S. Gasser «por sus descubrimientos sobre la funciones altamente diferenciadas de las fibras nerviosas simples».

Joseph ERLANGER (1874, San Francisco – 1965, St. Louis) estudió química y medicina. En 1910 fue profesor de Fisiología en la Medical School of the Washington University, St. Louis, en la que permaneció como profesor emérito desde 1946. Desarrolló y patentó un nuevo tipo de esfingmomanómetro, un medidor de la presión sanguínea en la arteria braquial. H. S. Gasser fue uno de los estudiantes de Erlanger en la Universidad de Wisconsin, Madison, y después se unieron en la de Washington, St. Louis. En 1922 adaptaron el osciloscopio de rayos catódicos de bajo voltaje para ampliar y analizar las respuestas de una fibra nerviosa simple. El patrón característico de la onda de un impulso generado en una fibra nerviosa estimulada, podría ser visto, una vez ampliado, en la pantalla, donde podían estudiarse los componentes de la respuesta del nervio. En 1932, encontraron que las fibras conducían impulsos a diferentes velocidades dependiendo de su grosor y que cada fibra tenía un umbral de excitabilidad distinto, es decir, que cada una requería un estímulo propio de intensidad para crear un impulso. Asimismo, demostraron que fibras diferentes transmiten impulsos de clases diferentes, representados por ondas peculiares.

En su lección conmemorativa del premio Nobel, titulada «Algunas observaciones sobre las respuestas de las fibras nerviosas simples», dictada en diciembre de 1947, Erlanger expuso estudios realizados con E. A. Blair, no con Gasser, que se había ido a otra universidad; pero recuerda cómo dejaron atrás el trabajo con una sola fibra de gran excitabilidad a la temperatura del laboratorio, 27º C, y las débiles respuestas del aparato. A continuación, Erlanger pasó a describir las fluctuaciones que obtenían en las medidas realizadas colocando los electrodos sobre el nervio y separados por una distancia de uno a dos milímetros. La polarización catódica, dijo, aumenta la excitabilidad, probablemente porque varía la estabilidad de la superficie de la membrana, con lo que disminuye la altura del pico del axón y finalmente bloquea la transmisión. La estricnina tiene el mayor efecto sobre las fluctuaciones de la excitabilidad: si este veneno produce convulsiones son quizá debidas a grandes fluctuaciones del voltaje. El frío, como la estricnina, aumenta las variaciones y también aumenta las respuestas reflejas de la médula espinal; pero una zona helada es inexcitable. Erlanger también dijo que las fibras nerviosas de los vertebrados están, con algunas excepciones, rodeadas con una vaina segmentada de mielina, por lo que tienen la apariencia de un conductor aislado eléctricamente. El progreso del impulso a lo largo de las fibras recubiertas por segmentos de mielina va a saltos. Erlanger puso en boca de Hodgkin una de sus conclusiones: «Los impulsos nerviosos es posible que sean transmitidos por corrientes electrónicas, pero puede que no sea el único mecanismo de transmisión». Finalmente, dijo que en sus trabajos habían usado fibras simples, que son más sensibles que las múltiples: sus conclusiones son una base para entender los mecanismos mucho más complicados de las actividades de los nervios periféricos y centrales.

Herbert S. GASSER (1888, Platteville – 1963, New York) fue profesor de Fisiología en la Cornell University, Ithaca, en 1931, y director del Rockefeller Institute, New York City, del que posteriormente fue profesor emérito. Con Erlanger estudió los impulsos eléctricos apenas detectables transportadas por las fibras nerviosas de mamíferos, visualizaron, con un osciloscopio adaptado, los impulsos nerviosos amplificados sobre una pantalla fluorescente. Demostraron que fibras nerviosas diferentes transportan impulsos tales como el dolor, el frío o el calor. Su trabajo hizo posible construir máquinas registradoras mejoradas para diagnosticar desórdenes cerebrales y nerviosos, así como para acceder a los tratamientos adecuados.

En su discurso del Nobel, titulado «Fibras nerviosas de mamíferos» y leído en 1945, dos años antes que Erlanger (el que esto escribe no tiene datos del motivo de esta anomalía), Gasser estudió las variaciones de la diferencia de potencial entre dos electrodos en contacto con el nervio durante su actividad. Distinguió el potencial del pico de los potenciales traseros. Estableció tres tipos principales de fibras nerviosas con velocidades de conducción diferentes: grupo A, con velocidades entre 115 y 10 metros por segundo; B, entre 13 y 3; C, entre 2 o más y 0,6 m/s. Las más gruesas transportan más rápidamente los impulsos. Las del grupo C son más abundantes que las del A. La cocaína bloquea antes las C que las A, y de estas antes las pequeñas. Por el contrario la asfixia (nombre vulgar que Gasser emplea por estricnina) bloquea primero las A. También dijo que los mensajes del dolor son transmitidos por las fibras A y C, pero no dijo nada del frío y del calor.

El premio Nobel de Fisiología o Medicina 1906 lo compartieron Camillo Golgi y Santiago Ramón y Cajal «en reconocimiento a su trabajo sobre la estructura del sistema nervioso».

Camillo GOLGI (Corteno, 1843 – Pavia, 1926), profesor y rector de la Universidad de Pavia, desarrolló el método de tinción de tejidos fisiológicos con nitrato de plata, un instrumento que sirvió para el mejor conocimiento de la estructura del sistema nervioso. A él le valió para demostrar la existencia de células nerviosas poseedoras de extensiones cortas y ramificadas, las dendritas, que son elementos de conexión entre células. Después, Golgi descubrió la espina del tendón, el lugar donde terminan encapsuladas las fibras nerviosas sensoriales. También demostró la existencia en las células nerviosas de una red de fibras, cavidades y gránulos, el ahora denominado complejo de Golgi, que entra en la construcción de membranas para el almacenamiento y transporte de partículas tales como proteínas y lípidos.

En su discurso de agradecimiento por la concesión del premio Nobel, titulado «La doctrina de la neurona: teoría y hechos», Golgi cita al anatomista alemán Wilhelm von Waldeyer, quien basándose en los descubrimientos de Golgi, postuló: «El sistema nervioso consta de innumerables unidades nerviosas, las neuronas, que son anatómica y genéticamente independientes. Cada unidad está compuesta de tres partes: cuerpo, fibra y ramas terminales». «La circulación fisiológica puede darse desde el cuerpo a las ramas o en sentido contrario». «Los impulsos motores se transmiten sólo desde el cuerpo a las terminales, mientras que los impulsos sensoriales viajan en el otro sentido». Y Golgi subraya que la neurona es una célula en todo el sistema que deriva de una sola célula embrionaria, una unidad fisiológica independiente que se comunica por contacto con otras neuronas. En su disertación, Golgi reconoce que la expresión más perfecta de la teoría de la neurona es la teoría de la polarización dinámica desarrollada por Cajal, quien, utilizando el método de tinción de la plata reducida pudo demostrar la estructura fibrilar con todo detalle; no obstante Golgi sigue teniendo dudas: dice que no podemos tener certeza de que la neurona se derive de una sola célula embrionaria, que no está completamente decidido cómo son los procesos nerviosos protoplasmáticos y la organización del cuerpo celular, y que la individualidad e independencia fisiológica de la neurona debe ser examinada de nuevo. En definitiva, Golgi estima que la doctrina de la polarización dinámica no excluye otras interpretaciones. Veamos lo que sostiene Cajal, al que el tiempo dio la razón.

Santiago RAMÓN y CAJAL (Petilla de Aragón, 1852 – Madrid, 1934) era hijo de un profesor de anatomía aplicada, se doctoró en 1977 y fue profesor en las universidades de Valencia, Barcelona y Madrid, así como director del Instituto Nacional de Higiene e Investigaciones Biológicas. Publicó más de cien artículos científicos en francés y español y fue nombrado doctor ‘honoris causa’ por la universidades de Cambridge, Wurzburg y Clark antes de recibir el premio Nobel. Su afición y conocimiento de la fotografía le permitió mejorar el método de tinción de Golgi con nitrato de plata, que daba imágenes manchadas de las células, fijando la plata con formaldehído o hidroquinona como agente reductor e incluso empleando tricloruro de oro para que en el virado se reforzase el contraste en los cortes histológicos.. Este procedimiento permitió a Cajal la dilucidación de la textura del sistema nervioso de los humanos y de los vertebrados.

En la lección que impartió con motivo de la concesión del premio Nobel, titulada «La estructura y conexiones de las neuronas» expuso imágenes de la estructura fina del tejido nervioso del cerebro, cerebelo, médula espinal, bulbo olfativo, lóbulo óptico y retina de embriones y animales jóvenes. En mi opinión, dijo, las imágenes revelan las disposiciones terminales de las fibras nerviosas. Estas fibras, que se ramifican varias veces, siempre van hacia el cuerpo neuronal o hacia las extensiones protoplasmáticas, confirmando que los elementos del nervio se relacionan recíprocamente, en ‘contigüidad’ pero no en ‘continuidad’ entre las ramificaciones y el cuerpo celular: una sustancia conductora serviría para mantener el contacto entre las superficies. Con estos datos, Cajal estableció los siguientes postulados: a) Se crean complicados sistemas de ramificaciones pericelulares para amplificar los contactos. Las corrientes nerviosas se transmiten a distancia por inducción o influencia. b) Los cuerpos celulares y las dendritas son, como los cilindros del axis, conductores, y representan las uniones entre las fibras aferentes y los axones: hay concordancia entre las dendritas y el cilindro del axón. c) El examen del movimiento de los impulsos nerviosos en los órganos sensoriales prueban no sólo que las extensiones protoplasmáticas juegan un papel conductor sino que el impulso nervioso en estas prolongaciones es hacia la célula o axón. Estos tres postulados representan la ‘polarización dinámica de las neuronas’.

En la parte final de su discurso, Cajal se dedicó a exponer su investigación sobre la neurogénesis, de la que había dos interpretaciones: la poligénesis, según la cual la fibra nerviosa era la prolongación de muchas fibras nerviosas, y la monogénesis para la que la célula germinal, el neuroblasto, emite una larga prolongación, una fibra nerviosa. Cajal comprobó, en cortes de la médula espinal de un embrión de pollo, el cono de crecimiento del axón, esto es, el crecimiento del hilo nervioso procedente de una sola célula.

El premio Nobel de fisiología o Medicina de 1932 lo compartieron Sir Charles Scott Sherrington y Lord Edgar Douglas Adrian «por sus descubrimientos sobre las funciones de las neuronas»

Charles SHERRINGTON (1857, London – 1952, Eastbourne) fue profesor de Fisiología en las universidades de Liverpool y Oxford y doctor ‘honoris causa’ por muchas universidades nacionales y extranjeras. Entre sus publicaciones científicas destacaremos el libro de texto titulado ‘The integrative action of the nervious system’ por su amplia difusión internacional. También publicó poesía y fue aficionado a la filosofía y al deporte.

Tras los trabajos de Golgi, Cajal y otros se sabe que el sistema nervioso está constituido por células con fibras nerviosas que forman una red de conexiones entre el cerebro, la médula espinal y el resto del cuerpo. También se sabe que ciertos estímulos de las células nerviosas dan lugar a movimientos musculares inconscientes o reflejos. Sherrington, trabajando con animales descerebrados, encontró que los reflejos son actividades integradas de todo el organismo, no el resultado de arcos reflejos aislados. Y se encontró con una evidencia: cuando se estimula un conjunto de músculos, los opuestos a la acción son inhibidos simultáneamente. Esta es la ahora conocida como ley de Sherrington, la inervación recíproca de los músculos. En el libro antes mencionado distingue tres grupos principales de órganos sensoriales: los que detectan luz, sonido, olor y estímulos táctiles; los que detectan sabores; y los que detectan sucesos del interior del organismo, que son los que juegan un papel importante en la acción refleja, por ejemplo, manteniendo de pie a un animal descerebrado.

En la lección dictada con motivo de la concesión del premio Nobel, titulada ‘La inhibición como factor coordinante’, Sherrington explicó que los impulsos que provocan excitación no difieren de los que provocan inhibición, ya que son procesos nerviosos centrales, así la mezcla de inhibición central con excitación central es una característica natural de un movimiento reflejo. Por ejemplo, la coordinación del movimiento de locomoción se produce porque al estimular la contracción de un músculo hay una inhibición simultánea de su antagonista. Pero, ¿ cómo se produce la conexión entre las células nerviosas para que tenga lugar este proceso ? Para explicarlo, Sherrington acudió a la hipótesis sináptica: la información viaja de una neurona a otra a través de un pequeño intervalo, la sinapsis, un término acuñado por el autor. Algunos autores dicen que Cajal explicó cómo es el sistema nervioso y Sherrington cómo funciona; a ambos los denominan ‘padres de la neurología’.

Edgar ADRIAN (1889 – 1977, Cambridge, UK), First Baron de Cambridge, fue profesor de Fisiología en la Universidad de Cambridge y presidente de la Royal Society y de la Royal Society of Medicine. Adrian puso a punto métodos para medir las débiles corrientes eléctricas que transfieren las señales en el sistema nervioso. Sus medidas contribuyeron a mejorar la comprensión de la física de las sensaciones y el mecanismo del control muscular. También estudió la actividad eléctrica del cerebro, con lo que abrió nuevos campos de investigación para la localización de lesiones cerebrales.

En su discurso de recepción del premio Nobel, titulado ‘La actividad de las fibras nerviosas’, dijo que las señales que se envían desde un órgano hasta el sistema nervioso central viajan a través de largas fibras y que, cuando vuelven al órgano, facilitan, por ejemplo, una contracción muscular. Para demostrar claramente qué señales pasan de los órganos sensibles al cerebro y del cerebro a los músculos, es necesario registrar los efectos eléctricos en fibras nerviosas individuales: se trata de medir unos microvoltios en unos milisegundos; esto se consiguió con el electrómetro capilar y el amplificador de válvula de triodo. Y se pudieron sacar conclusiones. La fibra nerviosa, al ser estimulada eléctricamente, trabaja en una sucesión de espasmos separados por periodos de descanso. La fibra siempre da su respuesta máxima. La duración es la misma para estímulos fuertes o débiles. Los estímulos más intensos no resultan en señales más fuertes, sino en señales que se envían con mayor frecuencia y a través de más fibras nerviosas. Todos estos hechos fueron analizados con su maestro Keith Lucas, quien, según Adrian, merecería compartir el premio Nobel. Con respecto al trabajo con órganos, Adrian logró una fibra sencilla dividiendo músculos cutáneos de rana. Los órganos más fáciles de investigar, dijo, son los que responden a la deformación mecánica, porque tienen fibras nerviosas grandes en las que los cambios de potencial son más detectables. En las fibras pequeñas sólo se detectan si el proceso cursa con dolor. En los casos complicados, como el del nervio óptico y el de los órganos receptores de la retina, hay que elegir para su estudio las especies más sencillas.