El premio Nobel de Fisiología o Medicina 2000 lo compartieron Arvid Carlsson, Paul Greengard y Eric R. Kandel «por sus descubrimientos sobre la transmisión de señales en el sistema nervioso».

Arvid Carlsson (1923, Upsala – 2018, Gotemburgo), hijo de un profesor de historia, estudió medicina y farmacología en la Universidad de Lund. Se doctoró con una investigación sobre el metabolismo del calcio, empleando como trazador el Ca-45 radiactivo; con este tema dirigió otras tesis. Fue profesor de farmacología en la Universidad de Gotemburgo desde 1959 hasta 1988 y emérito después. A finales de los años cincuenta del siglo pasado detectó la dopamina en áreas del cerebro que controlaban la locomoción y otras actividades voluntarias. Demostró que una disminución de dopamina dificultaba la capacidad de movimiento en animales y que cuando los trató con levodopa, que el cerebro usa para sintetizar dopamina, los síntomas desaparecían. Después, la L-dopa se empleó en el tratamiento del párkinson. El trabajo de Carlsson contribuyó a la comprensión de la relación entre neurotransmisores y estados mentales y condujo a la introducción de drogas antidepresivas.

En su discurso de aceptación del Nobel, titulado «Medio siglo de investigación sobre un neurotransmisor: impacto en neurología y psiquiatría», Carlsson contó la historia de la investigación con sus muchos protagonistas, sus simposios y controversias a nivel internacional. En un principio, dijo, se creía que la dopamina solo era un precursor de la noradrenalina, pero demostramos que se concentraba en áreas diferentes a la noradrenalina: estaba en los ganglios basales, importantes para el control del comportamiento motor. La dopamina era un neurotransmisor por sí misma. Observaron que la reserpina disminuía las capacidades motoras, produciendo unos síntomas parecidos al párkinson, y que la L-dopa, precursora de la dopamina, las restituía, por lo que se empleó en el tratamiento de la enfermedad. Carlsson discutió en su discurso las ventajas e inconvenientes del tratamiento. Además, expuso sus investigaciones con estabilizantes dopaminérgicos, esto es, con agentes antipsicóticos que actúan como bloqueantes de los receptores de dopamina: son tranquilizantes sin sedación utilizados en el tratamiento de la esquizofrenia (clorpromazina y haloperidol). También habló de su contribución al esclarecimiento del papel de la serotonina y de la fluoxetina, el Prozac, en su nombre comercial más popular, a los que denominó inhibidores selectivos del realmacenamiento de serotonina (SSRI en sus siglas inglesas).

Carlsson finalizó su lección diciendo que durante el pasado medio siglo la investigación del cerebro ha estado dominada por investigaciones bioquímicas, en contraste con el medio siglo anterior, en el que hubo un fuerte énfasis electrofisiológico. Esto ha sido debido a la importancia del concepto de transmisión neurohumoral y a los espectaculares progresos de la biología molecular. Pero el cerebro es una máquina extremadamente complicada por lo que es necesario ahondar todavía más en los neurocircuitos y en la conectividad tanto en niveles micro como en macroscópicos. Las técnicas de imagen y las estadísticas logradas por ordenador para reconocer patrones en un gran conjunto de datos, pueden ser extraordinariamente útiles para solventar el salto entre los datos obtenidos de los animales y los de los humanos. Estas y otras aproximaciones nos ayudarán a desvelar nuestra enorme ignorancia actual sobre el cerebro.

(Nota Bene. El neurólogo estadounidense Oliver Sacks, en su libro ‘Despertares’, que dio origen a una obra dramática de Harold Pinter y a una película dirigida por Penny Williams y protagonizada por De Niro y Robin Williams, da cuenta en numerosas historias clínicas de sus intentos de cura con levo-dopa de pacientes con síndrome postencefálico, la encefalitis letárgica, una funesta secuela de la enfermedad de Parkinson. Se supone que la pandemia de párkinson tuvo su origen en el virus de la llamada ‘gripe española’ de 1928. El hecho de que el párkinson y los síndromes postencefálicos se desarrollen tantos años después de adquirido el virus se debe a que solo se alcanzan cuando la destrucción de las neuronas de la ‘sustancia nigra’ del cerebro es aproximadamente del 80%, efecto que se potencia con la edad).

Paul Greengard (1925 – 2019, Nueva York) tras su doctorado en 1953 en la Universidad John Hopkins viajó a varias universidades de Europa. Fue director del Departamento de Bioquímica de los laboratorios de investigación Geigy y profesor en el Departamento de Farmacología de la Universidad de Yale antes de pasar al Laboratorio de Ciencias Moleculares y Celulares de la Universidad Rockfeller. Greengard demostró que los neurotransmisores tales como la dopamina se manifiestan con dos clases de señales sinápticas: lentas y rápidas. Cuando el neurotransmisor llega a las proteínas receptoras que residen en los canales iónicos de la membrana celular, provoca la irrupción de un segundo mensajero que añade moléculas de fosfato a las proteínas de la célula nerviosa, cambiando su forma y función, dotándolas de excitabilidad para transmitir mensajes. Greengard encontró una proteína reguladora, la DARPP-32, que participaba en las reacciones de fosforilación y desfosforilación en las que se ponen y quitan fosfatos.

En su lección del Nobel, titulada «La señalización neurobiológica de la dopamina», Greengard señaló la enorme dificultad que representa el estudio del cerebro, constituido, digamos, por cien mil millones de células nerviosas y cada una de ellas conectándose con otras mil ¿eléctrica o químicamente? Este debate lo ganaron, dijo, los de la escuela química, ya que el 99% de las células del cerebro emplean transmisión química. Explicó que hay dos categorías de transmisión sináptica: rápidas, que ocurren en menos de 1mseg, y lentas, que transcurren desde decenas de milisegundos a segundos. La mitad de las rápidas son excitantes y utilizan glutamato como neurotransmisor y la otra mitad son inhibidoras y la mayoría usan GABA (ácido-gamma-aminobutanoico). El glutamato se une a su receptor de la célula vecina y causa en él un cambio de conformación, lo que permite la entrada de los iones sodio en la célula causando una despolarización y excitación. En la transición inhibidora rápida es el GABA el que causa el cambio de conformación en el receptor que permite a los iones cloruro entrar en la célula causando una hiperpolarización inhibidora. La transmisión sináptica lenta es mucho más compleja que la rápida. Hay unos 150 compuestos que parecen servir de neurotransmisores en el cerebro, todos bioaminas y péptidos; incluso glutamato y GABA pueden actuar como lentos. Tras unirse a sus receptores cambian el nivel de un segundo mensajero, que puede ser AMPc (adenosinmonofosfato cíclico), GMPc, Ca2+ o diacilglicerol. Estos activan diversas clases de proteínas quinasas, que cambian por fosforilación las propiedades de las proteínas sustrato, las más numerosas de las cuales son receptoras de los neurotransmisores tanto rápidos como lentos y fosforilan los canales iónicos. Este esquema, en el que hay que incluir las proteínas ‘pompas de iones’ que restauran el equilibrio iónico tras la actividad neuronal y las proteínas ‘factores de transcripción’ presentes en el núcleo de la célula que controlan la síntesis de nuevas proteínas, fue muy controvertido en principio y ahora es aceptado como dogma, dijo Greengard.

En nuestros estudios sobre la señalización de la dopamina, dijo Greengard, fuimos muy afortunados al descubrir una molécula a la que llamamos DARPP-32, una proteína de 32000 g/mol formada por 205 aminoácidos que media entre la dopamina y otros neurotransmisores, por ejemplo el glutamato, y establecimos cómo funciona mediante reacciones muy complejas de fosforilación y desfosforilación en la conexión entre el neostriatum, el cortex y la sustancia nigra. Greengard esquematizó unas pocas rutas de las muchas que sigue la transducción en las neuronas que funcionan con los principales receptores de dopamina y glutamato, indicando que las rutas son muy complejas y tienen múltiples lugares de interacción. También apuntó que la transición sináptica lenta es el ‘software’ que controla la transición. Estos y otros descubrimientos, señaló, han provisto nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Por ejemplo, los pacientes de párkinson, al poco tiempo de ser tratados con L-dopa se vuelven refractarios al tratamiento, quizá debido a un descenso en la regulación de los receptores de dopamina. Hay que saber más, acabó diciendo Greengard. Hay que encontrar sustancias terapéuticas que activen e inhiban los componentes intracelulares en las rutas de transmisión. Hay que encontrar otras rutas de la dopamina.

Eric R. Kandel (1929,Viena) llegó a Nueva York en 1939 con su familia huida del régimen nazi establecido en Austria. Estudió historia y literatura en Harvard y, después, psicoanálisis y psicología del aprendizaje y la memoria. Más tarde se dedicó al estudio de las bases biológicas de la mente. Desde 1974 era profesor en el Centro de Neurobiología y Comportamiento de la Universidad de Columbia, N. Y. Para el estudio de los mecanismos básicos de la memoria (por los que fue premiado) escogió la Aplysia, una babosa marina con unas 20000 células nerviosas largas. En ellas aplicó estímulos que provocaban reflejos protectores duraderos quizá relacionados con el aprendizaje. Los estímulos débiles parecían relacionados con la memoria inmediata y los estímulos mayores influían en la memoria al largo plazo de semanas. Los resultados indicaban que los cambios en el funcionamiento de las sinapsis eran decisivos para el aprendizaje y la memoria. Así, las reacciones de fosforilación eran importantes en la generación de la memoria a corto plazo y los cambios en las síntesis de proteínas lo eran para el desarrollo de la memoria a largo plazo. Kantel extendió sus experimentos a ratones, mamíferos más cercanos a los humanos que las babosas.

La lección dictada como aceptación del premio, titulada «La biología molecular del almacenamiento de la memoria: un diálogo entre genes y sinapsis» ocupaba una extensión de 48 páginas, casi un libro. En sus páginas finales, Kantel ofrece una vista general en la que comienza distinguiendo dos componentes de la memoria: 1.- El mecanismo molecular mediante el cual se guarda la información. 2.- Los mecanismos por los que los lugares de almacenamiento interaccionan para codificar, guardar y recordar la memoria. Atendiendo a los componentes del almacenamiento llega a dos conclusiones generales. 1ª.- Las estrategias celulares y moleculares empleadas por la Aplysia para guardar la memoria a corto y largo plazo se conservan de los moluscos a los mamíferos. También se emplean las mismas estrategias para el almacenamiento de las memorias implícita (en la que las experiencias previas ayudan en la ejecución de tareas) y explícita (en la que hay recolección consciente de la información de experiencias previas). Ambos tipos de memoria se correlacionan con las memorias a largo y corto plazo. Los cambios sinápticos de corto plazo implican la modificación covalente de proteínas preexistentes, mientras que los cambios sinápticos de plazo largo implican la activación de la expresión de genes, la síntesis de nuevas proteínas y la formación de conexiones nuevas. Las de corto usan proteínas quinasas y las de largo una ruta de proteínas que acaba en el factor de conexión: PKA, MAPK, CREB-! (para el ratón se necesitan componentes adicionales). En las memorias implícita y explícita el interruptor de corto y largo está regulado con muchos inhibidores. Uno de ellos es el balance entre fosforilación y desfosforilación de proteínas y determina el límite de almacenamiento de la memoria explícita; si se elimina el inhibidor se rebaja el límite LTP (proteínas transportadoras de lípidos en sus siglas inglesas) y aumenta el almacenamiento. 2ª.- Los transmisores moduladores del cerebro refuerzan estímulos importantes para la plasticidad sináptica relacionada con el aprendizaje y el almacenamiento de la memoria. Pueden actuar de tres maneras: 1.- Activan las quinasas segundo mensajero que son enviadas al núcleo donde inician los procesos requeridos para el crecimiento neuronal y la memoria a largo plazo. 2.- marcan las sinapsis específicas de los procesos de plazo largo y regulan la síntesis proteica local. 3.- Parece ser que median en los procesos requeridos para la formación de la memoria explícita y el recuerdo.

El estudio de la memoria a largo plazo nos ha alertado del extenso diálogo existente entre la sinapsis y el núcleo y viceversa. Sus interacciones son diferentes en la plasticidad sináptica de los procesos largos y cortos. En los largos la respuesta está determinada por la historia de la actividad tanto en las sinapsis como en el núcleo. La complejidad de la memoria explícita es formidable. Solo hemos empezado a explorarla. Hemos estudiado el almacenamiento de la memoria, pero esto no es más que una parte del problema ¿Cómo interaccionan las diferentes zonas del hipocampo y el lóbulo temporal medial en el almacenamiento de la memoria explícita? ¿Cómo se transfiere la información desde estas zonas al neocórtex? ¿Qué información crítica va al neocórtex? Para clarificar el proceso del recuerdo sería necesario el concurso de otras ramas de la ciencia, como la psicología, la neurología y la psiquiatría.

Lo que usted opine, etiquete y clasifique, doctor Kandel.