El premio Nobel de Fisiología o Medicina 1984 lo compartieron Niels K. Jerne, George Köhler y César Milstein «por las teorías relativas a la especificidad en el desarrollo y control del sistema inmune y el descubrimiento del principio de la producción de anticuerpos monoclonales».

Niels K. Jerne (Londres, 1911- Nimes, 1994), hijo de daneses criado en Dinamarca y de nacionalidad británica y danesa, se graduó en la Universidad de Leiden, Países Bajos, recibió el grado de doctor en la Universidad de Copenhague en 1951 y en 1956 fue oficial médico jefe en la OMS. Profesó en las universidades de Génova y Pittsburg y fue profesor de terapia experimental en la Universidad J. W. Goethe de Fráncfort; ayudó a la fundación del Basel Institute of Inmunology, que dirigió. Se retiró tras enseñar en el Instituto Pasteur de París.

Considerado el gran teórico de la inmunología, Jener fue el primero en sugerir cómo se producen los anticuerpos que combaten a los elementos invasores, los antígenos, y lo hizo mediante tres teorías. En 1955 publicó la primera, la teoría de la selección natural, que supone que todos los anticuerpos se forman durante el desarrollo del feto y están presentes en el cuerpo desde el nacimiento, por lo que cuando un antígeno exterior penetra en el cuerpo y se une a un anticuerpo complementario ya existente, estimula la producción rápida de idénticos anticuerpos. En su segunda teoría, de 1971, explicó cómo el sistema inmune aprende a distinguir lo propio de lo ajeno. Dicho aprendizaje tiene lugar en la glándula timo, donde los linfocitos se exhiben ante los antígenos de histocompatibilidad. Los linfocitos que reconocen a los antígenos propios son suprimidos mientras que los linfocitos que han acumulado mutaciones espontáneas y pueden detectar antígenos extraños, se multiplican. En 1974 publicó su teoría más importante, la teoría de red, que revolucionó el pensamiento de los inmunólogos sobre la inmunidad adaptativa y la regulación inmune. Jener postuló que un anticuerpo puede unirse a una zona específica para el antígeno de un anticuerpo y formar un anti – anticuerpo, dando lugar a una producción en cascada de anti – anticuerpos y ampliando así la diversidad de la población de anticuerpos. El equilibrio obtenido se perturba y se restaura con las apariciones de otros antígenos. La teoría de red proporciona el fundamento teórico para las terapias de infecciones, alergias y enfermedades autoinmunes, así como en trasplantes, en la resistencia a la insulina y en la terapia del cáncer.

En su lección del Nobel, titulada «La gramática generadora del sistema inmune», Jener dijo, entre otras muchas cosas, que el sistema inmune mantiene un precario equilibrio con los constituyentes normales de nuestro cuerpo, pero reacciona vigorosamente contra las invasiones de partículas extrañas: proteínas, virus o bacterias que disturban la armonía del sistema. Cuando situamos linfocitos B y T en un cultivo fluido de tejidos y añadimos un antígeno, los linfocitos producirán moléculas de anticuerpos específicos. Para esto no interviene el cerebro ¿Tiene este comportamiento correspondencia con el lenguaje humano? Parece un milagro que los niños aprendan fácilmente el idioma del entorno en el que se han criado. Según Chomsky, esta asimilación de la gramática solo se explica en función de características innatas. En términos biológicos, diríamos que el lenguaje está codificado en el ADN de nuestros cromosomas. Si esta hipótesis se verificara, concluyó Jener, la lingüística sería una rama de la Biología.

César Milstein (Bahía Blanca, Argentina, 1927 – Cambridge, RU, 2002), ciudadano argentino – británico, trabajó en el Instituto Nacional de Microbiología de Buenos Aires y se doctoró en química en 1960. En 1975, en el Laboratorio de Biología Molecular del Medical Research Council de Cambridge (UK), junto con Köhler, descubrieron la técnica del hibidroma para la producción sin fin de anticuerpos monoclonales en cultivos celulares. Ellos llamaron hibridoma a las células obtenidas por la fusión de linfocitos altamente específicos pero de vida corta con las células de un mieloma, un tipo de tumor que se puede reproducir indefinidamente. Las células híbridas resultantes retenían las dos propiedades necesarias: eran, como los linfocitos, una especie simple de moléculas de anticuerpos y, como las células del mieloma, se perpetuaban. En consecuencia, eran capaces de dividirse para formar un clon de células, esto es, un conjunto de anticuerpos monoclonales idénticos. Milstein y Köhler, que trabajaron con células del bazo de ratones inmunizados con un antígeno seleccionado, obtuvieron los anticuerpos híbridos a muy alta dilución para poder separarlos de las células del bazo y de las del mieloma y así disponer de cantidades ilimitadas de los anticuerpos monoclonales muy específicos que reconocieran a los anfígenos característicos de un invasor microbiano del cuerpo.

En su disertación del Nobel, titulada «De los anticuerpos monoclonales a la ingeniería de anticuerpos», Milstein dijo que la producción de anticuerpos inmortales no sólo permite el suministro de un anticuerpo con estructura química constante, sino que, más importante, aporta también las ventajas derivadas del cultivo de células y la genética de células somáticas. La ventaja más obvia es la clonación de células y este ha sido el motivo de la explosión del uso de esta tecnología.

George Köhler (Munich, 1946 – Friburgo, 1995) se doctoró en biología en la universidad de Friburgo en 1974. Fue miembro del Instituto de Inmunología de Basilea. En1984 lo nombraron uno de los tres directores del Instituto Max Planck de Biología Inmunológica en Friburgo. Trabajó con Milstein en la producción de anticuerpos monoclonales puros y uniformes que se han empleado en en una gran variedad de aplicaciones: construcción de elementos de agentes infecciosos y de estructuras especificadas de las células; producción de enzimas y hormonas; purificación de sustancias coadyuvantes del sistema inmune como los interferones; caracterización de la superficie y el interior de las células para identificar enfermedades; distinción entre tumores diferentes y seguimiento de su desarrollo; estudio de problemas en los trasplantes. Incluso se prevé el tratamiento de tumores.

En su lección del Nobel, titulada «Derivación y diversificación de los anticuerpos monoclonales», Köhler enumeró las ventajas de la técnica del hibridoma: 1.- Especificidad: cada híbrido produce un solo anticuerpo. 2.- El suministro de anticuerpos es ilimitado: los híbridos son inmortales como las células del tumor. 3.- Antígenos impuros dan lugar a anticuerpos reactivos puros. 4.- Todas las especificidades pueden rescatarse. 5.- Las hibidromas pueden ser enriquecidas: las células B específicas son escasas entre la población de células del bazo de un ratón inmunizado, pero en el hibidroma se encuentran enriquecidas de diez a cien veces.

Susumu Tonegawa (Nagoya, Japón, 1939) ganó el premio Nobel de Fisiología o Medicina 1987 «por su descubrimiento del principio genético para la generación de diversidad de anticuerpos». Este biólogo molecular japonés se doctoró en1969 en la Universidad de California San Diego, fue miembro del Institute for Inmunology en Suiza en 1971 y profesor de Biología en el MIT.

Los humanos estamos rodeados de virus, bacterias y otros microorganismos que representan un peligro para la salud y la vida. Cuando estos agentes contagiosos entran en el cuerpo son reconocidos y atacados por las defensas inmunológicas. Herramientas importantes en el reconocimiento de la gran variedad de intrusos son los anticuerpos producidos por las células blancas de la sangre llamadas linfocitos B. Las zonas de los microorganismos contra las que reaccionan los anticuerpos se denominan antígenos. El número de antígenos diferentes que puede encontrarse es enorme, cientos de millones de sustancias, cada una de ellas con su estructura específica. Sorprendentemente, nuestras defensas tienen cientos de millones de anticuerpos diferentes que pueden identificar a todas las moléculas e iniciar el contrataque. Como demostraron Edelman y Porter, el anticuerpo es una proteína en la que los aminoácidos forman cuatro cadenas de polipéptidos, dos largas y dos cortas idénticas entre sí que tienen un simetría en Y. En los humanos existen cinco clases de cadenas largas presentes: G, A, M, D y E para distintos anticuerpos; mientras que las cortas son de dos tipos: kappa y lambda y en cada anticuerpo hay dos kappa o dos lambda unidas a las dos cadenas largas por enlaces disulfuro -S-S-. En los extremos de las dos ramas de la Y hay una variación significativa en la secuencia de aminoácidos en anticuerpos diferentes; en estas zonas variables hay tres áreas en las que la variación es muy grande y constituyen los sitios a los que los antígenos puede unirse: cuanto más fuerte sea la unión, más firme será la defensa. Cada linfocito B puede expresar un anticuerpo empleando un gen de su genoma para cada polipéptido del anticuerpo; pero el sistema inmune cuenta con muchos más anticuerpos diferentes que el número total de genes de las células B ¿Cómo se resuelve esta discrepancia? Tonegawa resolvió el problema demostrando que el material genético de las células B podría ser suficiente para crear las estructuras de un número sin fin de anticuerpos diferentes. Los genes para las cadenas largas del anticuerpo están en el cromosoma 14, para los kappa en el 2 y para los lambda en el 22. En 1976, Tonegawa demostró que los distintos genes Ig del linfocito B se habían redistribuido, se habían puesto en contacto dando lugar al ADN del linfocito B maduro.

En su discurso del Nobel, titulado «Generación somática de la diversidad inmune», Tonegawa dijo que había un reagrupamiento en el ADN de las células B. El reagrupamiento de los genes Ig, llevado a cabo mediante intrones y exones, conducía a la construcción de un ARN mensajero que expresaba un polipéptido; así se construían tanto los largos (pesados) como los cortos (ligeros). Cuando las células B se encuentran con el antígeno se transforman en células de plasma de primer grado. Por otra parte, las células vírgenes (no enfrentadas con el antígeno) pueden sufrir una hipermutación somática y convertirse en células de memoria, que al enfrentarse con el antígeno se transforman en células de plasma de segundo grado ¿Y qué hay de las células T, la otra mitad del sistema inmune?, se preguntó Tonegawa. Algunos dicen que las T son otra clase de inmunoglobulinas. Otros dicen que las células T receptoras son diferentes a las Ig. En cualquier caso reconocen al antígeno de forma diferente a las B: lo hacen en la superficie celular ¿Tienen dos receptores, uno para el antígeno y otro para un productor del complejo principal de histocompatibilidad MHC ?

Como conclusión a su discurso, Tonegawa señaló que la diversidad de los anticuerpos es de origen genético. Por medio de series de recombinaciones somáticas, que tienen lugar durante la diferenciación de los linfocitos B, segmentos de genes se asocian en decenas de miles de genes completos. La hipermutación de estos genes asociados diversifica las cadenas de polipéptidos de los anticuerpos; así las células B presentan receptores inmunoglobulina a un antígeno dado. La diversificación somática permite que los organismos individuales generen un número ilimitado de linfocitos. Estos linfocitos están sujetos a selección por los antígenos, por lo que el sistema inmune individual es una especie de microcosmos darwiniano. Como las inmunoglobulinas, las células T receptoras están diversificadas por recombinación somática, pero no se diversifican por mutación, no sabemos por qué, acabó diciendo.

El premio Nobel de Fisiología o Medicina 1972 lo compartieron Gerald H. Edelman y Rodney R. Porter «por sus descubrimientos relativos a la estructura química de los anticuerpos». La inmunoglobulina G (Ig G) de la sangre es una proteína gigante que nos defiende de las infecciones. Edelman y Porter, trabajando independientemente, fueron los primeros en obtener resultados de la estructura de esta molécula, una de las conocidas con el nombre de anticuerpos. El conocimiento de la estructura y del modo de acción de estas sustancias biológicamente importantes era necesario para la investigación inmunológica y para sus aplicaciones a los diagnósticos y terapias clínicas.

Rodney R. Porter (Newton-le-Willows, Eng, 1917 – Winchester, Eng, 1985) estudió química en las universidades de Liverpool y Cambridge, trabajó en el Natural Institute for Medical Research at Mill Hill, sirvió como profesor de Inmunología en St. Mary’s Hospital Medical School, London, hasta 1967, cuando se unió a la University of Oxford. Aisló por cromatografía la molécula de Ig G, que tenía una masa molar de 150000 daltons, y para estudiar su estructura la cortó, mediante la enzima papaína, en tres fragmentos, dos más cortos y muy semejantes capaces de combinarse con el antigeno, y otro más largo que carecía de actividad. Porter y su equipo construyeron un modelo molecular con estructura de Y. Las dos ramas están formadas, cada una, por la parte superior de una cadena larga unida a una cadena corta; en el tronco se encuentran las partes restantes de las dos cadenas largas. En las ramas y en el tronco las cadenas están situadas lado a lado unidas por puentes de enlaces disulfuro. En su disertación del Nobel, titulada «Estudios estructurales de inmunoglobulinas», Porter explicó cómo hizo el aislamiento y posterior fraccionamiento con papaína de la Ig G de ratón, expuso las estructuras de las cuatro cadenas peptídicas y estudió el origen genético de las múltiples formas de los anticuerpos.

Gerald H. Edelman (New York, 1929 – La Jolla, CA, 2014) fue un bioquímico que estudió en la University of Pennsilvania Medical School y se doctoró en la Rockefeller University en 1960. Allí, él y su equipo completaron el diseño de la molécula de un anticuerpo realizado por Porter añadiendo detalles sustanciales. En su lección del Nobel, titulada «Estructura del anticuerpo e inmunología molecular», Edelman recordó que las dos clases de cadenas de la Ig G eran polipéptidos: las dos cortas (que ellos llamaban ligeras) tenían una masa de 25000 daltons y las dos largas (pesadas) de 50000, por lo que la masa total de la molécula era de 150000 daltons. También explicó que la capacidad de combinación específica de los anticuerpos con los antígenos descansa en la cooperación entre los extremos libres de las cadenas largas y cortas. Las largas acaban en la función ácido carboxilo y las cortas en amina. Todas las cadenas están formadas por una región variable V y una región constante C: las regiones V, situadas en los extremos, son las responsables de la unión con el antígeno y las C son intermediarias. Las partes traseras de las cadenas largas en el tronco de la Y tienen la capacidad de activar el sistema complemento, que puede destrozar células o microorganismos con los que ha reaccionado el anticuerpo. Edelman sugirió que todas estas regiones están plegadas en zonas compactas, conteniendo cada una al menos un centro activo. Además, exhibió las características de las cinco inmunoglobulinas: G, A, M, D y E, que tienen actividades biológicas distintas. También supuso que los anticuerpos evolucionaron por un proceso de duplicación genética y subsiguiente diversificación. Y defendió que el conocimiento de los problemas inmunológicos requiere análisis químicos y que la inmunología debe estar unida a la biología molecular.

El premio Nobel de Fisiología o Medicina 1980 lo compartieron George Snell, Jean Dausset y Baruj Benacerraf «por sus descubrimientos relativos a las estructuras genéticamente determinadas en la superficie de la célula que regulan las reacciones inmunológicas». Ellos investigaron cómo los genes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), situado en el brazo corto del cromosoma 6, expresan los antígenos H, que definen la capacidad de un tejido corporal de existir en contacto íntimo con otro tejido y determinan la interacción entre múltiples células responsables de las reacciones inmunológicas del cuerpo. Asimismo, demostraron que el conocimiento de los antígenos de histocompatibilidad H es de gran importancia práctica en el trasplante de tejidos así como en la predisposición del individuo a determinadas enfermedades. Los genes responsables de este decisivo comportamiento fueron estudiados en ratones y humanos, pero se han encontrado en todos los vertebrados.

George Snell (Bradford, MA, USA, 1903 – Bar Harbor, 1995) se doctoró en la Universidad de Harvard el 1930 y trabajó en el Jackson Laboratory de Bar Harbor, Maine. En su disertación conmemorativa de la concesión del premio titulada «Estudios sobre histocompatibilidad» explicó cómo su trabajo con ratones le llevó a la introducción del concepto de antígenos H de la membrana de la célula, constituidos por moléculas complejas de proteína-carbohidrato. Su formación, dijo, estaba controlada por genes situados en un área MHC de un cromosoma específico, y llegó a encontrar ochenta genes en tal área en sus investigaciones sobre la susceptibilidad de los ratones a la producción de tumores. Su trabajo supuso el nacimiento de la inmunología de trasplantes.

Jean Baptiste Dausset (Toulouse, Francia, 1916 – Palma de Mallorca, España, 2009) después de la Segunda Guerra Mundial, donde sirvió, se graduó en la Universidad de París y estudió en Harvard. Fue director del National Blood Transfusion Center, profesor de Inmunología en la Universidad de París y profesor de Medicina Experimental en el Colegio de Francia. Su investigación sobre las reacciones inmunológicas de pacientes que habían recibido muchas transfusiones de sangre le condujo a hacer una hipótesis que resultó ser correcta: una variación genética específica entre las personas coincidía con los diferentes niveles de reacción. En su lección del Nobel, titulada «MHC en humanos: conceptos pasados, presentes y futuros», demostró la existencia de los antígenos de leucocitos humanos y los genes que determinaban su función. Al complejo lo denominó HLA y probó que era análogo al H-2 estudiado por Snell en ratones, y que, en definitiva, ambos eran tipos del MHC característico de todos los vertebrados. En sus estudios sobre el MHC del cromosoma 6, encontró que los antígenos HLA están regulados por cuatro genes que pueden expresarse en muchas formas alternativas: 15, 29, 9 y 12 respectivamente. Dausset también se dedicó a obtener resultados prácticos de sus investigaciones: con su estudio de las compatibilidades e incompatibilidades de los antígenos en trasplantes de riñón estimó que estos tendrían un porcentaje de éxito del 90 al 100 % en individuos con la misma constitución del antígeno HLA, disminuyendo el éxito en consonancia con las diferencias. Finalmente, con respecto al futuro, Dausset estimó que sería necesario profundizar en la función de las moléculas del MHC.

Baruj Benacerraf (Caracas, 1920 – Boston, 2011) de origen judío sefardita, nacido en Venezuela, se graduó en la Columbia University en 1942 y se naturalizó estadounidense en 1943. Doctorado en 1945 tras servir en el ejército, alcanzó el profesorado de Patología en 1960 en la New York University School of Medicine. Benacerraf fue uno de los inmunologistas que se dedicaron al estudio de las moléculas de MHC y a sus reacciones. Demostró con cobayas que la capacidad de una respuesta inmune contra un antígeno viene determinada por genes situados en la misma región del cromosoma que determina la formación de los antígenos H. Su discurso del Nobel, titulado «El papel de los productos de los genes del MHC en la regulación inmune y su relevancia en la alorreactividad», es, en el fondo, un estudio de la respuesta fuerte de las células T contra alelos de moléculas del MHC. Benacerraf comenzó recordando los trabajos de Miller y Good, descubridores de que los linfocitos se diferencian en dos clases de células, T y B, con funciones diferentes. Ellos demostraron que las respuestas inmunes están reguladas por células favorecedoras y supresoras y por macrófagos, lo que evidenciaba la complejidad del sistema inmune y el papel crítico jugado por los linfocitos T en la regulación de la inmunidad. Como consecuencia a estos descubrimientos había que estudiar el modo en el que las células T perciben a los antígenos en la superficie de las células y la naturaleza de la inmunogenicidad.

Benacerraf hizo en su discurso un estudio histórico sobre los siguientes temas: la especificidad de los linfocitos; el descubrimiento de los genes de respuesta inmune Ir; la unión de los Ir al MHC y mapeo de los mismos; estructura de las moléculas Ia en comparación con la de un antígeno de histocompatibilidad; la función de los genes Ir. Tras el estudio de estos temas, el autor dedujo que los genes Ir de las células T que controlan la región I producen moléculas Ia, glucoproteínas, que son alorreactivas en la superficie de la célula para los fragmentos de antígenos. Como conclusión, Benacerraf expuso que las enfermedades inmunológicas están ligadas al MHC y, además, que el compromiso de las células T con los antígenos del MHC tiene un significado evolutivo y supone un sistema de defensa que debe ser un modelo para otros sistemas biológicos de organismos altamente diferenciados.