El premio Nobel de Fisiología o Medicina 1996 lo compartieron Peter C. Doherty y Rolf M. Zinkernagel «por sus descubrimientos relativos a la especificidad de la célula que media en la defensa inmune».

Peter C. Doherty (Brisbane, Australia, 1940) se graduó en veterinaria en la Universidad de Queensland, Australia, y se doctoró en 1970 en la Universidad de Edimburgo. En 1988 era presidente del departamento de Inmunología en el St. Jude Children’s Research Hospital en Memphis. Doherty y Zinkernagel iniciaron su colaboración en la John Curtin School of Medical Research en Canberra, donde estudiaron, en ratones, el papel que jugaban las células blancas linfocitos T sobre un tipo de virus capaz de producir meningitis. En principio, supusieron que la fuerza de la respuesta inmune, por sí misma, causaría la destrucción fatal de las células cerebrales del ratón infectado. Para ratificar esta teoría, mezclaron in vitro células de ratón infectado por el virus y linfocitos T de otro ratón infectado. Los linfocitos T destrozaron las células infectadas, pero sólo en el caso de que las células infectadas y los linfocitos procedieran de una cepa de ratón idéntica: las células T ignoraban a las células infectadas procedentes de otra cepa ratonil. Ulteriores investigaciones demostraron que los linfocitos T podían reconocer dos señales separadas en una célula infectada antes de destrozarla. Una señal es un fragmento del virus invasor que la célula muestra en su membrana y la otra es una etiqueta autoidentificativa de los antígenos MHC (complejo principal de histocompatibilidad) de la célula, los cuales identifican una célula como perteneciente al propio cuerpo. Este concepto de reconocimiento simultáneo de las moléculas propias y extrañas es la base de la nueva comprensión de los mecanismos generales que emplea el sistema inmune a nivel celular. (Y así lo cuenta la Britannica).

En su lección del Nobel, titulada «Mediación de la célula en la inmunidad de las infecciones víricas», Doherty hizo un repaso histórico del problema de la inmunidad, remontándose a las primeras vacunas y apoyándose en 121 citas. Defendió que el descubrimiento de la restricción del MHC y el desarrollo de la hipótesis del TCR (receptor de las células T) alterado pueden conducir a un cambio importante en el paradigma de la patogénesis vírica.

Rolf M. Zinkernagel (Basilea, Suiza, 1944) se doctoró en 1975 en la Universidad Nacional Australiana en Camberra. Fue catedrático en la Universidad de Zurich en 1988 y jefe del Instituto de Inmunología Experimental en 1992. Zinkernagel llegó en 1973 a la John Curtin School desde Suiza para investigar junto a Doherty sobre la especificidad del sistema inmune. Cuando empezaron su trabajo ya se sabía que los anticuerpos producidos por los linfocitos B reconocían y eliminaban bacterias, pero no se conocía el mecanismo por el que los linfocitos T eliminaban las células infectadas por virus. No obstante, se había estudiado la inmunidad celular en los trasplantes: se sabía que los linfocitos T podían matar células de un extraño después de reconocer ciertas moléculas (los antígenos del MHC) en el trasplante. Doherty y Zinkernagel, mientras estudiaban cómo protegían los linfocitos T a ratones infectados con un virus capaz de causar la meningitis, encontraron inesperadamente que los linfocitos T, aun siendo reactivos contra el virus, no eran capaces de matar células infectadas por virus de otra cepa de ratones. Así, descubrieron que lo que decidía si una célula era eliminada o no era tanto si estaba infectada del virus como si tenía la variante correcta de los antígenos de histocompatibilidad, es decir, las del ratón infectado. Ahora era obvio que los antígenos del MHC (llamados antígenos HLA en las personas) tienen una función decisiva en la respuesta inmune normal y no solo en los trasplantes. Estos hechos los publicaron en 1974 en la revista Nature: la célula T receptora reconocía en la célula infectada no solo el antígeno del virus sino también un péptido del virus ligado con una parte de los antígenos de histocompatibilidad del propio cuerpo, esto es, reconocía simultáneamente lo propio y lo extraño.

En las conclusiones de su discurso del Nobel, Zinkernagel señaló que el hallazgo inesperado del reconocimiento por las células T del MHC restringido se ha extendido más allá del campo de los inmunólogos, genetistas y virólogos, dando lugar a avances en la patogénesis y a aplicaciones que mejoran la inmunidad protectora o disminuyen las respuestas inmunopatológicas de las células T. Por ejemplo, en las enfermedades infecciosas se puede saber qué partes del microorganismo son reconocidas por el sistema inmune, lo que permite la fabricación de vacunas que se dirijan a esas partes. En el caso de las enfermedades inflamatorias se han disminuido las reacciones inmunes.

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