Las células madre son células indiferenciadas que, al dividirse, pueden producir linajes especializados. Son de dos tipos principales: pluripotentes y multipotentes. Las células madre pluripotentes son embrionarias: se encuentran en el blastocito (embrión de 5 a 7 días) y en las gónadas (de 6 a 8 semanas); además, mediante el arte, se obtienen células pluripotentes inducidas reprogramando células somáticas, por ejemplo, de la piel de un adulto. Las células multipotentes son células adultas que pueden dar lugar a unos pocos tejidos: se pueden aislar de la pulpa dental, de la médula ósea, de la grasa y del tejido sinovial.

El premio Nobel de medicina o fisiología 2012 lo consiguieron el estadounidense John B. Gurdon y el japonés Shinya Yamanaka. El premio de Gurdon se puede considerar ‘in memoriam’: hace cincuenta años realizó la primera clonación reemplazando el núcleo extraído del huevo de una rana en el huevo de la otra; el huevo reprogramó su ADN y evolucionó para convertirse en el primer animal clonado. Esta transferencia nuclear fue el procedimiento que empleó Ian Wilmut para clonar a la oveja Dolly. Yamanaka, en el 2006 (solo seis años antes de ser premiado), acabó con la reprogramación por transferencia nuclear, una técnica demasiado laboriosa que implica el uso de una gran cantidad de óvulos: obtuvo células madre pluripotentes inducidas tomando células de la piel de un ratón adulto y exponiéndolas a cuatro genes soportados por virus. Yamanaka abrió el camino de la medicina celular regenerativa que permitirá reparar órganos dañados suministrándoles células sanas; una medicina que, por no implicar ni óvulos ni embriones, evita problemas éticos; además, como se emplean los genes de la persona en la que se van a inyectar las células reprogramadas no hay posibilidad de rechazo.

Cada célula es una unidad independiente de vida. Todo organismo vivo empieza su vida como una célula única. En consecuencia, la célula es un complejísimo laboratorio en el que tienen lugar extraordinarias síntesis químicas ¿Cómo se produce la formación de tan enorme cantidad de proteínas y de tan increíble variedad? ¿Por qué las proteínas se constituyen en tantas enzimas diferentes que catalizan procesos tan complicados? (Por ejemplo, un individuo que produce en abundancia una enzima determinada es negro, otro que la produce en menor cantidad es moreno, y otro que no la produce es albino) ¿Cómo se forman las hormonas, que al igual que las enzimas afectan profundamente a la química del cuerpo humano? Las proteínas humanas están constituidas por veinte aminoácidos, y el número de proteínas diferentes que pueden formarse por la combinación de esos aminoácidos es prácticamente ilimitado; pero, ¿cómo controla el cuerpo la variedad de proteína que necesita y la mantiene dentro de unos límites? Preguntas gruesas, grandes preguntas.

En el núcleo de una célula humana hay veintitrés pares de cromosomas y en ellos se encuentra una molécula clave: el ácido desoxirribonucleico (ADN). La otra molécula clave en la síntesis de proteínas, el ácido ribonucleico (ARN), está en pequeñas cantidades en los cromosomas y, sobre todo, en el citoplasma que rodea al núcleo, principalmente en unos pequeños corpúsculos coloidales denominados ribosomas. El ADN y el ARN están unidos a proteínas básicas (protaminas e histonas) mediante un enlace salino formando las nucleoproteínas. Ambos ácidos nucleicos, además de dirigir el proceso de síntesis de las proteínas, proporcionan el material genético de la célula, por lo que determinan las características hereditarias.

El ADN está formado por dos largas cadenas de nucleótidos enfrentadas y unidas entre sí. Cada nucleótido consta de la unión de ácido fosfórico con el azúcar desoxirribosa y una base nitrogenada, que puede ser una de las purinas adenina (A) y guanina (G), o una de las pirimidinas timina (T) y citosina (C). Las dos cadenas de nucleótidos se unen mediante los enlaces de puentes de hidrógeno entre las bases A y T (dos enlaces) y entre G y C (tres enlaces). Las bases, más hidrofóbicas, se sitúan entre las cadenas, y estas se estructuran en una doble hélice en la que la orientación de cada hélice es inversa. La función del ADN, que tiene un peso molecular de entre 6 y 8 millones de dalton, es proveer un mensaje genético codificado por la secuencia de bases C – G, A – T, etc., para lo cual es necesario que el ADN se reproduzca idénticamente. Si un filamento tiene, por ejemplo, una ordenación ACAG, el otro filamento enfrentado consta de nucleótidos que contengan, por este orden, TGTC. En la separación de ambos filamentos, el filamento aislado que dispone de ACAG formará uno TGTC, y el otro filamento aislado formará uno nuevo ACAG. Así, en lugar de un filamento doble original habrá dos filamentos dobles idénticos ¿Pueden darse errores? Aunque la probabilidad de que se formen enlaces A – T y C – G es la mayor por imposición geométrica (estérica), podría ocurrir que se formasen enlaces, por ejemplo, T – G, y que en un paso posterior G se una a C: se tendría una molécula de guanina situada en un lugar anómalo y un ácido nucleico defectuoso. Esto sería una mutación que podría dar lugar a la producción de enzimas anómalas que distorsionasen algunas funciones del organismo. Las mutaciones podrían darse por la intervención de sustancias externas (agentes mutágenos), como los rayos UV, X, o radiactividad, ya que todas ellas producen radicales libres muy reactivos. Las mutaciones pueden generar enfermedades, pero también pueden constituir un paso en el proceso evolutivo.

En las moléculas de ARN, el azúcar no es desoxirribosa sino ribosa, y la timina está sustituida por uracilo (U). Así, los nucleótidos del ácido ribonucleico están constituidos por el ácido fosfórico unido a la ribosa y ésta a las purinas adenina y guanina y a las pirimidinas citosina y uracilo. Los nucleótidos se unen por el grupo fosfato uno a continuación de otro, como en el ADN, pero en el ARN formando un solo filamento en vez de una doble hélice. El ARN presenta varias estructuras y funciones, algunas no dilucidadas con exactitud. El ADN de los cromosomas fabrica una molécula de ARN mensajero por transcripción (un proceso diferente de la duplicación del ADN). Por ejemplo, una secuencia de bases ATCG del ADN se sustituye en el ARN por AUCG, incluyendo un uracilo, mediante la enzima ARN polimerasa (como demostró Severo Ochoa en tubo de ensayo). Una vez completada la síntesis del ARNm, éste sale del núcleo de la célula y penetra en el citoplasma, transportando el código del gen que lo ha creado, y se engancha a un ribosoma. Este proceso puede durar dos o tres minutos. En los ribosomas hay moléculas pequeñas y solubles de un ARN llamado de transferencia. Existe, al menos, un ARNt específico por cada uno de los veinte aminoácidos, así como las veinte enzimas de activación correspondientes. Se sabe que un trio de bases (denominado codón) especifica un aminoácido y que hay 64 codones diferentes para especificar los veinte aminoácidos (no sobra ninguno, sino que dos o tres codones distintos pueden corresponder a un mismo aminoácido). Valga el siguiente ejemplo: desde el gen del ADN ha llegado hasta el ribosoma, montado en el ARNm, un codón AAG al que un ARNt transfiere el aminoácido correspondiente, lisina en este caso, al punto preciso del ARNm. Cuando todos los ARNt están colocados en el ARNm, los aminoácidos quedan situados en posiciones próximas y en el orden dictado al ARNm por el gen del ADN. Ahora los aminoácidos, mediante la acción de las enzimas adecuadas, se pueden combinar dando una cadena determinada de proteína. La terminación de una cadena viene señalada por tres codones que no especifican un aminoácido: UAA, UAG y UGA.

La descripción anterior se conoce como el ‘dogma central’ de la genética molecular, y supone el paso del ADN al ARN y de este a la proteína, pero hay excepciones, como en los retrovirus. La complejidad del proceso y de las reacciones químicas implicadas, siempre pendientes de la acción catalizadora de las enzimas, hace que los bioquímicos y biólogos investigadores de estos temas no sean capaces a reducirlos a leyes más sencillas y explicativas. Tienen montones de datos que no hay quien los domine y sintetice ¡Esto no es Física, no es posible establecer leyes matemáticas!, claman.

La investigación sobre los caracteres hereditarios la inició, como es harto repetido, el monje agustino Johann Gregor Mendel, quien, hacia 1850, demostró que los caracteres de un individuo (aunque sea un modesto guisante) son independientes unos de otros y parecidos a los de sus padres, por lo que han de depender de estructuras separadas. La teoría de los genes cobró impulso tras los trabajos con la mosca del vinagre del biólogo estadounidense Thomas Hunt Morgan, premio Nobel de Medicina o Fisiología en 1933, que relacionó genes y carácter hereditario. Oswald Avery y sus colaboradores, en 1944, comunicaron que el ADN era la molécula encargada de transmitir la herencia, molécula cuya estructura tridimensional fue elucidada por James Watson y Francis Crick en 1953. Más tarde, Stanley Brenner identificó el ARN como la molécula intermediaria entre el ADN y las proteínas, mientras Marshall Nierenberg y Heinrich Matthei relacionaban la secuencia de bases del ADN y la secuencia de aminoácidos en la proteína. Finalmente, los franceses François Jacob y Jacques Monod explicaron cómo funcionan los genes a través del ARN mensajero.

Sabiendo que toda la transmisión hereditaria ocurre dentro de las células y de que todo se elabora a partir del genoma, esto es, de la estructura completa de la molécula de ADN, algunas organizaciones se lanzaron a establecer el listado total del genoma: la oficial Proyecto Genoma Humano, al frente de la cual estaba Fancis Collins (sucesor en el cargo de James Watson) y la privada Celera Genomics, liderada por el controvertido Craig Venter, que ya había secuenciado completamente dos bacterias. Después de completar la ardua tarea de establecer el orden de todas las bases de la molécula de ADN, aún quedaría por hacer lo más importante: el análisis de los datos para identificar los supuestos 100.000 genes humanos, porque el gen es la unidad de información hereditaria, un tramo del ADN que ocupa una posición fija en el cromosoma y que logra su efecto dirigiendo la síntesis de las proteínas. El 26 de junio del año 2.000, Collins y Venter en la Casa Blanca y en presencia del presidente Bill Clinton, anuncian solemnemente que se ha logrado la secuencia total de los 3.000 millones de pares de bases del genoma humano. En febrero del 2.001 comienzan a publicarse datos: Las organizaciones dicen que aproximadamente el 95% del genoma no tiene función conocida; Celera Genomics calcula, en la revista Science, un máximo de 38.000 genes y el consorcio público, en Nature, hasta 31.780 (después lo reduciría a unos 25.000). Un genetista acreditado llega a decir que «un gen está compuesto por trozos pequeños de ADN separados entre sí por trozos de ADN carentes de importancia». Investigaciones posteriores obligarán a tener en cuenta ese 95% de ‘ADN basura’. Se anuncia que las bacterias pueden tener entre cuatro y ocho mil genes, y que un organismo pluricelular llega a veinticinco o treinta mil, incluso se dice que el arroz tiene más genes que el humano y que la diferencia entre el genoma humano y el del chimpancé es apenas de 1,3%, pero que la actividad de los genes humanos es mayor, sobre todo en el cerebro. (¡Sabia y difícil solución!). En lo que hay consenso es en que no hay correlación entre el número de genes y la complejidad del organismo. También se asegura que una persona se distingue de otra en unos setenta genes duplicados o perdidos.

Las compañías farmacéuticas se lanzaron a la búsqueda de genes responsables de enfermedades. Algunos de ellos son los responsables de la hemofilia, de la retinitis pigmentosa, de la poliposis familiar de colon, de la anemia de células falciformes, de los melanomas malignos, de la fibrosis quística, etc. El objetivo de esta búsqueda es la terapia génica: en el caso e un niño hemofílico se empleó un virus del SIDA, que desprovisto de su parte nociva y portando el gen que hace que la sangre se coagule por que expresa la proteína adecuada, se inoculó en el paciente, que ya no necesita que se le suministre la proteína ni que le hagan transfusiones . También es posible detectar genes defectuosos o portadores de enfermedades hereditarias en los óvulos; estos se pueden desechar y los sanos fecundarlos en probeta. Siempre surgen oportunistas: por unos mil dólares y con una muestra de saliva secuencian un genoma y dicen detectar si el organismo tiene tendencia a, por ejemplo, el cáncer de mama o a la artritis. Hay empresas que se dedican a hacer estos modernos horóscopos. Craig Venter dice que con el genoma que le han secuenciado tendría que estar muerto. Sydney Brenner apunta que asociar genes y comportamiento es un disparate, esto es lo que hacen los que hablan de genes del alcoholismo o de la homosexualidad. Sir Francis Crick está de acuerdo en que un solo gen puede suponer una gran diferencia, como ocurre en la anemia falciforme o en el color de los ojos, pero dice que cuando intervienen varios genes es problema es muy complejo, como sucede con la esquizofrenia o el autismo. Y es que nadie repite aquello de «un gen, una proteína». Lo que creen ahora los científicos es que un gen puede expresarse en varias proteínas. Además, aunque solo el 1,5% del ADN sirve para codificar proteínas, el ADN restante (al que ya no llaman basura) también produce ARN; por ejemplo, las pequeñas moléculas de 21 ó 25 bases denominadas micro ARN, que se unen al ARN y regulan su acceso a la producción de proteínas. También se ha detectado el llamado ARN de interferencia, que dispone de una doble hebra y anula las instrucciones del ARNmensajero, destruyéndolo. Por otra parte, también hay células con ADN en el citoplasma, fuera del núcleo celular: son los cloroplastos de los vegetales. Además, algunos virus tienen genes en el ARN. E incluso los priones, responsables de la encefalopatía espongiforme, que no tienen ácidos nucleicos pero realizan funciones parecidas a los genes. Y es que, como dice Sir Francis, «en biología no hay leyes, solo mecanismos apoyados por submecanismos, por lo que es más intrincada que la física».

Hay genes repetidos en todos los seres vivos, genes que se han conservado a través de la evolución desde bacterias y virus. Así, el erizo de mar tiene genes que en los humanos fabrican proteínas para la visión, el olfato y el oído, órganos de los que el erizo carece. Volhard, Wieschaus y Lewis identificaron los ‘genes maestros’, genes que están relacionados con el desarrollo del embrión. Algunos son iguales en la mosca del vinagre y en los humanos, habiéndose conservado a través de la evolución desde hace seiscientos millones de años. Estos son los genes que deciden, en las células embrionarias, los ejes espaciales del futuro organismo: dónde debe estar la cabeza y dónde la cola, la espalda o el vientre. Una mutación de los genes maestros puede ser letal o aparecer una pata en lugar de una antena.

Las investigaciones siguen: intentarán sintetizar vida, una bacteria que se reproduzca.

Los premios Nobel siempre se conceden unos años después de la publicación de la obra o del descubrimiento, pero el caso de Peyton Rous bate récords: se lo dieron a los 56 años de haber demostrado que los sarcomas de las gallinas se podían transmitir a otras inyectándolas un extracto de las células tumorales y abriendo así el estudio de los cánceres inducidos por virus. El patólogo Rous recibió el premio a los 87 años de edad, cuatro antes de morir ¡Menos mal que fue longevo!

¡Los virus, esos parásitos! ¡Esas pequeñas partículas de 25 a 250 nanómetros solo visibles al microscopio electrónico, fronteras de la vida contra la que luchan a muerte! Aunque los virus no son seres vivos, no son células, están constituidos por material genético (ADN o ARN pero no ambos) que contiene entre 3 y 400 genes, por lo que disponen del código de su auto reproducción. El ácido nucleico está envuelto en una proteína con la cual, por medio de alguna de sus partes, el virus puede adherirse selectivamente a una clase específica de células de un ser vivo e inocular en ellas su ADN o ARN. El ácido nucleico del virus, aprovechándose de las sustancias existentes en el citoplasma de las células, sintetiza nuevas proteínas y nuevos ácidos con los que se forman nuevas partículas víricas denominadas viriones. Estos pueden descargarse de la célula rompiéndola (infección lítica) o bien asociando su genoma con un cromosoma de la célula y permaneciendo en él en las sucesivas divisiones (infección lisogénica)

Hay una gran variedad de tipos de virus que provocan diversas enfermedades: el rinovirus produce el resfriado común y provoca la reacción orgánica de estornudos, toses y moqueo para expulsarlo; los virus de la gripe en sus variedades A, B y C, etiquetados de mayor a menor importancia epidémica, pueden mutarse en tipos tales como A1, A2, A3 y no ser reconocidos por los anticuerpos; los virus de la varicela y de la viruela, como los de la gripe, entran en el huésped por vía respiratoria; el papiloma virus humano produce verrugas al infectar las células pluripotentes de la capa más interna de la piel; el virus de las paperas puede desencadenar otras infecciones como meningitis y artritis; la rabia la pueden transmitir por mordedura los perros y los murciélagos; el polio virus destroza las células nerviosas; el virus de la inmunodeficiencia humana, VIH, productor del SIDA, se extiende por intercambio de sangre infectada en las inyecciones, con la deposición de semen contaminado en las superficies mucosas del hombre o de la mujer sobre todo si hay heridas, y de una madre infectada a su feto o a su lactante.

Muchos virus son oncogénicos o provocan el VIH: se ha detectado su presencia entre el 10 – 20 % de los cánceres. Así, el virus de Epstein – Barr está relacionado con el linfoma de Burkitt; de los sesenta tipos diferentes de papiloma virus, la mayoría inofensivos, hay dos que producen cáncer en el cuello del útero de las mujeres y en el pene del hombre, extendiéndose por contacto sexual; el virus de la hepatitis B, que se contagia por la sangre, puede acabar en cirrosis o en cáncer al cabo de muchos años; un tipo de herpes virus se ha aislado del sarcoma de Kaposi. Además, los proto-oncogenes pueden sufrir alteraciones por la acción de un virus o de sustancias carcinógenas y transformarse en un oncogén. En los retrovirus se invierte el curso normal de la información genética (de ADN a ARN y de este a proteína, de acuerdo con el dogma de Crick de la biología molecular): dos moléculas idénticas de ARN, catalizadas por la enzima transcriptasa reversa (ambas sustancias inoculadas por el retrovirus en la célula huésped), dan lugar a una molécula doble de ADN vírico que se inserta en uno de los cromosomas de la célula y activa los proto-oncogenes a oncogenes.

¿Cómo responde el organismo a la invasión de los virus? Los linfocitos T, células asesinas, reconocen el virus y conectan con los linfocitos B, que producen las proteínas denominadas inmunoglobulinas: una de ellas, la Ig G, es la que mata. Si se diese un segundo ataque por el mismo invasor, su reconocimiento conduciría a un producción masiva de Ig G que haría al organismo inmune a la infección. En este efecto se basan las vacunas antivíricas como las de la gripe, la rubeola, la polio, la hepatitis B, el cáncer del cuello del útero y la que ha conducido a la erradicación de la viruela. El VIH produce inmunodeficiencia porque infecta células T.

¿Existen defensas alternativas? Los antibióticos actúan contra las bacterias pero no contra los virus. Otros medicamentos, como la ribavirina, el acyclovir y la azidotimidina (AZT) mejoran, si no curan, las enfermedades víricas sin causar demasiados efectos colaterales. Además, los interferones sintéticos sirven para tratar herpes, rinovirus y papilomas con administración local. Los investigadores pensaron: ‘si no puedes con tu enemigo, alíate con él’ y recurrieron a la terapia génica, consistente en utilizar virus mutantes para matar tumores.

Y con todos los virus estamos y seguiremos.