Roger KORNBERG (St. Louis, MO, 1947) recibió el premio Nobel de Química en 2006 “por sus estudios de las bases moleculares de la transcripción eucariota”.

Roger KORNBERG es hijo de Arthur Kornberg, premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1959, quien aisló la ADN polimerasa I, una enzima creadora del ADN. Se doctoró en la Universidad de Stanford en 1972. Trabajó en Cambridge y Harvard, y desde 1978 en Stanford. Fue el primero en explicar cómo se produce la transcripción de la información guardada en los genes para dar lugar a otro organismo. Lo describió para las eucariotas, organismos con núcleo, y lo adornó con unas espléndidas imágenes en su lección del Nobel titulada “La base molecular de la transcripción eucariota”. Roger comenzó explicando que su implicación en el estudio de la transcripción se inició cuando se descubrió el nucleosoma, la unidad en espiral de los cromosomas de la célula eucariota, que actúa como represor de miles de genes excepto los que se sirven de mecanismos reguladores específicos. Para ello, los nucleosomas, a través de las histonas de la cromatina, se transforman en activos y el ADN promotor se aviene a la maquinaria de la transcripción. Roger Kornberg y su numeroso equipo describieron en 1991 la complejísima estructura de la enzima ARN polimerasa II (pol II), responsable, dijeron, de la síntesis de todos los ARN mensajeros en las eucariotas. No obstante, ella sola no es capaz de reconocer un promotor e iniciar la transcripción, se precisaban varios factores, con los que establecieron la siguiente cadena de comunicación:

potenciador —> activador —> mediador —> pol II —> promotor

El proceso se inicia con el ensamblaje de los complejos de transcripción (la estructura del complejo pol II – mediador se determinó por microscopia crio-electrónica y análisis por partes), continúa con la catálisis y finaliza con la síntesis y suelta del ARNm. Las partículas involucradas en el mecanismo son: la enzima pol II, con 12 subunidades y una masa de 515 kilodalton; el mediador, 21 y 1005; y el factor de transcripción (promotor de reconocimiento, GTF), 265 y 1560. Para R.Kornberg, el dogma central de la biología molecular se resume en:

ADN —> (pol II) —> ARNm —> (ribosoma) —> Proteína

considerando alternativamente las acciones enzimáticas de las pol I y pol III.

Tomas LINDAHL (Estocolmo, 1938), Aziz SANCAR (Savur, Turquía, 1946) y Paul MODRICH (Raton, NM, 1946) recibieron el premio Nobel de Química 2015 “por sus estudios sobre el mecanismo de reparación del ADN)”.

Paul LINDAHL trabajó en las universidades de Princeton y Rockefeller, se doctoró en el Karolinska Institutet de Estocolmo en 1967 y, después, fue profesor en la Universidad de Gotemburgo. Desde 1981 está en el Cancer Research de Hertfordshire, UK. En su ‘lectura’ del Nobel, titulada “La fragilidad intrínseca del ADN” comenzó recordando que en 1960 observaron que el ARN de transferencia se descomponía lentamente, destruyéndose residuos de bases y enlaces fosfodiester. Más tarde comprobó que el ADN, aunque era más estable que el ARNt, también se descomponía. La cromatografía del ADN marcado con carbono 14 indicó pérdidas de guanina y adenina, así como una mutación por desaminación de citosina a uracilo. Comprobó que para un ADN de doble hélice de células de mamífero los cambios podían llegar a ser de hasta 20 000 por día. Los daños en las bases podían producirse por ataques hidrolíticos, por oxidación, por alquilación e incluso ser espontáneos. Estos extremos tienen lugar ‘in vitro’, pero ¿qué ocurre ‘in vivo’? (Tiene que haber un mecanismo de reparación por que de lo contario no habría vida). Lindahl mostró en su ‘lectura’ un esquema de reparación, una reconstrucción con enzimas humanas purificadas de un sitio donde faltaba una base. También explicó tres mecanismos de reparación de bases metiladas del ADN, cuya desmetilación la realiza la metil transferasa. En general, dijo, la diversidad de lesiones que pueden afectar al ADN requiere una diversidad de enzimas de reparación.

Aziz SANCAR estudió en la Universidad de Estambul y se doctoró en la de Texas, Dallas, en 1977. Después fue profesor en la North Carolina School of Medicine. En su discurso del Nobel, titulado “Mecanismo de reparación del ADN por fotoliasa y escisión nucleasa”, afirmó que la radiación ultravioleta daña el ADN convirtiendo dos timinas adyacentes en un dímero TT que es potencialmente mutagénico, carcinógeno o letal para el organismo. Este daño es reparado por la enzima fotoliasa en la bacteria Escherichia Coli (E. Coli) y por el sistema de reparación por escisión de nucleótidos (REN) en E. Coli y en humanos. La fotoliasa fue descubierta por Claud S. Rupert (1919 – 2017), director de tesis de Sancar, que demostró que la enzima absorbe el fotón y regenera la timina. Sancar dijo que los pacientes con la enfermedad hereditaria xerodermia pigmentaria (XP) son extraordinariamente sensibles a la luz del sol y tienden a adquirir cáncer de piel porque son deficientes en las proteínas XPA – XPG del sistema REN, en el que siete genes son los responsables de la eliminación de los fotoproductos inducidos por la radiación UV. Descubrió, a través de la investigación con la fotoliasa, una proteína esencial del reloj circadiano, esto es, de los criptocromos, los fotorreceptores de luz en plantas y animales involucrados en el ritmo circadiano que mide el tiempo independientemente del estímulo externo. Demostró que la proteína XPA está controlada por el reloj biológico y se preguntó si el sistema REN oscila con periodicidad diaria. Sancar se despidió diciendo que en sus cuarenta años de vida científica se había dedicado al estudio de la fotorreparación con fotoliasa, lo que le condujo a las investigaciones sobre el criptocromo y el REN.

Paul MODRICH, hijo de un maestro de biología, se doctoró en la Universidad de Stanford en 1973 y entró en 1976 en la Universidad Duke en Durham, Carolina del Norte. En su lección de Nobel, titulada “Mecanismos de la reparación de malos apareamientos en E. Coli y en humanos”, recordó que la idea de que en las células hay pares de bases mal apareadas y que tales lesiones tienden a su propia reparación fue sugerida hace cincuenta años por Robin Holliday (1932 – 2014). Durante la recombinación genética las hélices del ADN se rompen y vuelven a juntarse en un heterodúplex, en el que las dos hebras se derivan de patrones recombinantes diferentes. Holliday apuntó que si el heterodúplex comportase una diferencia genética entre los dos ADN, contendría una o más pares de bases mal apareadas; también sería posible, si hubiese enzimas reparadoras, que reconociesen el fallo y lo rectificasen. La evidencia directa de que el mal apareamiento provoca una reacción reparadora la obtuvieron Wagner y Meselson en 1976 con experimentos de transformación bacteriana en la E.Coli empleando heterodúplex construidos artificialmente que poseían muchos pares de bases mal apareadas. Dedujeron que la reparación se hacía sobre la propia hebra de ADN. También se demostró que la reparación depende de cuatro genes mutadores que se enlazan a los pares de bases mal apareadas; pero que además son necesarios otros factores enzimáticos. En 1989, Modrich demostró que los grupos metilo de la molécula de ADN actuaban como señales para reparar réplicas incorrectas. Además, hizo extensibles a las células humanas los resultados obtenidos para las bacterias, estableciendo las funciones de los genes mutadores MutS y MutL e indicando que su defecto causa el síndrome de Lynch (cáncer colorrectal), el más común de los cánceres hereditarios.