Peter AGRE (Northfield, MN, 1949) y Roderick MacKINNON (Boston, 1956) compartieron el premio Nobel de Química en 2003 “por el descubrimiento de los canales de agua” y “por los estudios estructurales y mecánicos de los canales iónicos”, respectivamente.

Peter AGRE se doctoró en 1974 en Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, y es profesor de Química Biológica y Medicina en la misma universidad. En su lección del Nobel, titulada “Acuaporinas, canales de agua”, destacó que los vertebrados, invertebrados, microbios y plantas están constituidos, sobre todo, por agua. Los humanos tenemos un 70% de agua salada. Las proteínas llamadas acuaporinas (de agua y poro) sirven de paso en las células del fluido espinal, lágrimas, saliva, sudor, bilis y orina. Desde 1920 se sabe que el agua debe difundirse a través de la doble capa de lípidos que constituye la membrana celular. Las acuaporinas (AQP), que fueron sugeridas hace años por seis científicos americanos y europeos, tienen ubicado un tetrámero en la membrana, cada uno con un poro delimitado por hélices alfa. El agua pasa en fila de a uno por los poros, pero no los iones hidronio. Si los riñones readsorbiesen H2O Y H3O+ sufriríamos acidosis sistémica (readsorben el 99% del agua de la orina, evitando la deshidratación). Al paso de los iones hidronio por los poros se opone la repulsión electrostática de un residuo de arginina y dos residuos de asparagina. El agua se mueve por gradientes osmóticos, por lo que las AQP no son bombas ni intercambiadores, son simplemente poros que permiten el paso del agua a través de la membrana celular por ósmosis. Actualmente se conoce la ubicación de varias acuaporinas transportadoras de agua diferentes: la AQP0 está expresada en las células fibrosas del cristalino; de la AQP1 hay unas 200 000 por célula roja; la AQP2 se encuentra en los túbulos colectores del riñón; y otras. Además, existen las acuagliceroporinas, como la AQP9, que también es permeable al glicerol. Peter Agre también habló de los múltiples desórdenes que pueden ocasionar el mal funcionamiento de las AQP: diabetes insípida nefrogénica, edema cerebral, golpe de calor, pérdida de visión y otros. Y terminó su lección citando a Ramón y Cajal, padre de la neurociencia: “No hay problemas pequeños, son grandes problemas que no han sido entendidos”. La permeación de las membranas celulares no es, en este sentido, un pequeño problema, dijo.

Roderick MacKINNON se doctoró en Medicina en 1982 en Tufts Medical School, Boston. Es profesor de Neurobiología y Biofísica en la Universidad Rockefeller, Nueva York. En su lección del Nobel, titulada “Canales de potasio y bases atómicas de la conducción selectiva de iones”, explicó que los iones tienden a estar en el agua y no en los lípidos de los 40 angstrom de espesor de la membrana celular, pero como las señales eléctricas en las neuronas depende del flujo de iones a través de la membrana, estos deben atravesarla. Existen, dijo, canales iónicos con tres propiedades: conducen los iones rápidamente; muchos de ellos son selectivos, admitiendo unas especies y excluyendo otras; están regulados de modo que los poros se abren o cierran según la señal química enviada por una célula adyacente, propagándose un pulso eléctrico en milisegundos. Hodgkin y Keynes midieron el paso en fila india de los iones potasio radiactivo, pero ahora se analizan las secuencias de aminoácidos que expresan canales iónicos. En el canal Shaker K+ de la ‘drosophila melanogaster’ se encontraron los tetrámeros, en los que cuatro subunidades encerraban un poro central. El primer canal iónico caracterizado por cristalografía de rayos X fue el canal K+ de una bacteria procariota. Además, se comprobó que la secuencia de aminoácidos en los canales K+ se mantiene desde las bacterias hasta las células eucariotas humanas. MacKinnon y su equipo explicaron cómo los poros K+ rechazaban los iones sodio y permeaban los iones potasio distinguiéndolos por el tamaño: los Na+ son más pequeños. Asimismo, investigaron los canales de iones cloro, también abundantes en las procariotas. Encontraron que las proteínas de estos canales no se relacionan con las de los K+, pero tienen aspectos similares: mientras en estos la carga negativa del carbonilo terminal apunta al K+, en aquellos la carga positiva de la amida terminal apunta al Cl-. Al final de su lección, MacKinnon se mostró optimista sobre el futuro de las investigaciones. En efecto, se han descrito canales de Na+ y Ca2+ , se han encontrado mecanismos de apertura y cierre por voltaje, ligandos y medios mecánicos, se ha estudiado la acción de las toxinas sobre los canales y se han relacionado enfermedades y mal funcionamiento.

Robert J. LEFKOWITZ (Nueva York, 1943) y Brian K. KOBILKA (Little Falls, MN, 1955) compartieron el premio Nobel de Química en 20012 “por sus estudios sobre los receptores acoplados a proteínas G”.

Robert LEFKOWITZ se doctoró en Medicina en 1966 en la Universidad de Columbia, NY. Es investigador del Howard Hughes Medical Institute y profesor de Bioquímica en Duke University Medical Center, Durham, NC. En su ‘lectura’ del Nobel, titulada “Breve historia de los receptores acoplados a proteínas G”, afirmó que los RCPG, con siete dominios hidrofóbicos incluidos en la membrana celular y con más de mil genes, constituyen la más versátil de las familias de receptores de membrana. En general, los receptores detectan los reactivos y estímulos del entorno de la célula y obligan a esta a actuar en consecuencia, alterando su función. Antes del descubrimiento de los receptores se suponía que las superficies celulares disponían de una especie de receptáculo para las hormonas como la adrenalina, que tan poderoso efecto tenían sobre el comportamiento celular, pero se ignoraba en qué consistían y cómo actuaban. Lefkowitz comenzó trabajando con los receptores adrenérgicos beta (y después alfa), comprobando que había agonistas, que se combinaban con el receptor celular y provocaban una acción, y antagonistas, que la bloqueaban. Sugirió que el modulador de los nucleótidos en la afinidad del agonista por el receptor era la proteína G (fijadora de nucleótido de guanina). Para el aislamiento y purificación de los cuatro receptores adrenérgicos (dos alfa y dos beta) emplearon cromatografía de afinidad con matrices de poliacrilamida: eran glicoproteínas de 60 000 a 65 000 dalton de masa molar que dependían del nucleótido guanosin trifosfato (GTP) para su activación. Kobilka, dijo Lefkowitz, clonó el gen del genoma humano que codifica el receptor adrenérgico beta 2. Cuando analizaron el gen, descubrieron que el receptor era similar al del ojo que capta la luz y se percataron de que había una familia de receptores que funcionaban de la misma manera. Después del beta 2, cuya estructura molecular se determinó por cristalografía de rayos X, se clonaron los otros miembros (hasta siete) de la familia de receptores. También se observaron receptores con mutaciones intramoleculares, activos aun en ausencia de ligando, que podrían originar enfermedades humanas.

Brian KOBILKA se doctoró en 1981 en Medicina en la Universidad de Yale, New Haven, CT, y es profesor de la Universidad de Stanford. En su ‘lectura’ del Nobel, titulada “La base estructural de la señalización de los RCPGs”, recordó que los seres vivos, constituidos por billones de células que interaccionan, deben existir gracias a una homeostasis, esto es, a un proceso de autorregulación, tanto a nivel celular como pluricelular, que conduzca al equilibrio interno del organismo. Para lograrlo, cada célula posee sensores sutilísimos que detectan el entorno y procesan la información codificada de los mensajes químicos. Son los RCPGs, localizados en la membrana, que comunican la célula con el exterior. En el genoma humano hay unos ochocientos que responden a fotones, protones, iones calcio y pequeñas moléculas orgánicas, es decir, a la luz, sabor, olor, adrenalina, histamina, dopamina y serotonina. Los RCPGs detectan la presencia de un agonista extracelular, transmiten la información a través de la membrana plasmática y activan la proteína G heterotrimétrica del citoplasma que conduce a la modulación de las proteínas efectoras. Kobilka se explayó en la explicación de los procesos de sensibilización y desensibilización, que incluyen múltiples caminos. Por ejemplo, la fosforilación del receptor, la internalización en los endosomas mediante las arrestinas, la degradación de los lisosomas, la eficiencia del ligando y otros procesos más complejos. Los agonistas completos, dijo, proporcionan la máxima estimulación, pero un agonista parcial puede tener eficacias relativas hacia caminos diferentes. Terminó afirmando que los RCPGs representan, por estar ceca de todos los procesos fisiológicos, el mayor grupo de dianas para el descubrimiento de medicamentos.

Osamu SHIMOMURA (Kioto, 1928 – Nagasaki, 2018), Martin CHALFIE (Chicago, 1949) y Roger Y. TSIEN (Nueva York, 1952 – Eugene, OR, 2016) compartieron el premio Nobel de Química en 2008 “por el descubrimiento y desarrollo de la proteína fluorescente verde GFP”.

Osamu SHIMOMURA se doctoró en Química Orgánica en 1960 en la Universidad de Nagoya. Durante varios veranos trabajó en el laboratorio Friday Harbor de la Universidad de Washington. Fue profesor emérito de la Universidad de Boston. En su disertación del Nobel, titulada “Descubrimiento de la GFP”, recordó que trabajando en Nagoya con el profesor Hirata purificó por cristalización la luciferina de la ostracoda, un crustáceo de tamaño minúsculo. (La luciferina, en presencia de luciferasa y oxígeno se transforma en oxiluciferina y emite luz). Después, en EEUU, hacia 1961, le ofrecieron estudiar la bioluminiscencia de la medusa Aequorea Victoria. La pescó en las corrientes de la costa oeste de Norteamérica y observó que los iones calcio activaban la luminiscencia. Por tratamiento en disolución de sales y EDTA (ácido etiléndiamino tetracético) obtuvo, con 10 000 medusas, unos pocos miligramos de proteína fluorescente. Esta fue la primera fotoproteína descubierta, aequorina, que emitía luz azul en presencia de trazas de iones calcio; pero también obtuvo GFP, que emitía una fluorescencia verde brillante. Más tarde comprobó que la luz azul de la aequorina se transfiere a la GFP y esta trasmite en verde. En 1979, Shimomura y su equipo extrajeron el compuesto fluorescente, el cromóforo, al que llamaron AF-350 porque daba el máximo de absorción a 350 nm. De 100 mg de GFP obtuvieron, tras la extracción y la purificación, 0,1 mg del cromóforo. Era la celenteramida, cuya estructura contenía, como la oxiluciferina, una pirazina sustituida. Formaba una parte de la larga molécula de GFP. Shimomura, al final de su conferencia, aludió a los trabajos realizados en 1994 por Chalfie y Tsien sobre la expresión del GFP en los organismos vivos.

Martin CHALFIE, guitarrista y nadador, se doctoró en Fisiología en la Universidad de Harvard en 1977 y es profesor de Ciencias Biológicas en la Universidad de Columbia, NY, desde 1982. En su discurso del Nobel, titulado “GFP: vida luminosa” (y alegre), dijo haber hecho la tesis con R.Perlman y haber realizado trabajos con S.Brenner, J.Sulston, R.Horvitz y el gusano transparente ‘C.Elegans’ (todos famosos). Coloreó seis células individuales del gusano con ayuda del GFP. Para lograr la expresión de la proteína en el gusano, esto es, para poner GFP en él, utilizó tres métodos: anticuerpos específicos marcados; un gen de la bacteria ‘E.Coli’; hibridación ‘in situ’ del ARNm. Empleando para la clonación ADNc (c de complementario) logró que los espectros de emisión de los GFP recombinante y nativo fuesen coincidentes. Luego se demostró la utilidad del GFP como marcador biológico tanto para la expresión de los genes como para la ubicación de la proteína. Esta era heredable, su visualización no era invasiva y no interfería con otros procesos biológicos. Chalfie mismo empleó las células marcadas con GFP para detectar ubicaciones y mutaciones de diversas clases. También se encontró con dificultades, como la rotura en dos del GFP, que fue capaz de subsanar uniendo las partes con péptidos. Chalfie dijo que Roger Tsien mejoró las propiedades del GFP para que fuese útil en más experimentos: ambos hicieron que brillasen plantas, insectos, peces, ratones y conejos. Y terminó su alocución diciendo que todas las investigaciones con proteínas brillantes están o deben estar dirigidas al estudio de las enfermedades humanas, aunque quién sabe lo que sucederá en el futuro.

Roger TSIEN, estadounidense de origen chino, hijo de un ingeniero de éxito, estudiante muy brillante que fue premiado por sus trabajos en el laboratorio casero, se doctoró en Fisiología en 1977 en la Universidad de Cambridge, UK, trabajó en el Howard Hughes Medical Institute y fue profesor en la Universidad de California, San Diego, desde 1989. En su ‘lectura’ del Nobel, titulada “Construyendo y explotando la caja de pinturas de las proteínas fluorescentes”, dijo que inició su trabajo con los datos y muestras que le pasó el doctor D.C.Prasher, que no podía seguir la investigación por falta de subvenciones, sobre la clonación del gen que codifica GFP y sobre la estructura del cromóforo. Tsien y su equipo consiguieron proteínas fluorescentes mutantes sustituyendo, al principio al azar, un aminoácido por otro. Los cuatro colores expresados en la bacteria ‘E.Coli’ fueron azul, cian, verde y amarillo. Después investigaron la transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET) entre mutantes GFP y facilitaron las muestras para la elucidación de la estructura cristalina, por rayos X, de la proteína S65T GFP. Era un cilindro casi perfecto constituido por once hebras beta que rodeaban una hélice situada en el eje central en la que estaba instalado el cromóforo, cuya estructura también fue conocida. Como consecuencia de sus trabajos, Tsien exhibió un panel con quince proteínas fluorescentes derivadas de Aequorea GFP o de Discosoma RFP (coral rojo, que difiere del GFP en un doble enlace extra que aumenta la conjugación) expresadas en bacterias y purificadas. Todas presentaban fluorescencia excitada a longitudes de onda diferentes y todas tenían colores propios. Tsien finalizó su discurso tratando algunas aplicaciones de los colores fluorescentes codificados genéticamente. Dijo que pueden hacer directamente visibles muchos procesos bioquímicos dentro de las células y los organismos. Por ejemplo, marcando con GFP el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se puede seguir su transmisión de célula a célula a través de ‘sinapsis víricas’ sin exponerse a la neutralización por anticuerpos. También mostró imágenes espectaculares de la división de células, con mitosis en verde e interfases en rojo, así como el progreso del ciclo celular ‘in vivo’ de tumores benignos y malignos.

Irwin ROSE (Brooklyn, NY, 1926 – Deerfield, MA, 2015), Aaron CIECHANOVER (Haifa, Israel, 1947) y Avram HERSHKO (Karcag, Hungría, 1937) compartieron el premio Nobel de Química en 2004 “por el descubrimiento de la degradación de las proteínas mediante la ubiquitina”-

Irwin ROSE se doctoró en la Universidad de Chicago en 1952, colaboró en el Fox Chase Cancer Center desde 1963 y fue profesor de Biofísica en la Universidad de California, Irvine. En su ‘lectura’ del Nobel, titulada “Ubiquitina en Fox Chase”, contó que se interesó por la rotura de proteínas cuando estaba en Yale, pero que prestó más atención al problema en el Instituto de Investigación del Cáncer Fox Chase, Filadelfia, y después, en 1972, durante un año sabático en Oxford y Jerusalén, donde conoció a Hershko, quien en 1975 fue a EEUU con su estudiante A.Ciechanover. A partir de 1979, Rose instituyó unas reuniones veraniegas en Fox Chase (la caza del zorro) para trabajar en el tema de la degradación de proteínas, a las que asistían los dos anteriores y A.Haas, K.Wilkinson y varios más. Los israelíes Avram y Aaron descubrieron un factor al que llamaron APF-1, que después fue identificado con la ubiquitina, y la enzima activadora E1. Rose y Haas establecieron la secuencia cíclica de la degradación de proteínas a través de un mecanismo molecular, introduciendo la formación de un complejo entre E1, ATP y ubiquitina. Rose, en su discurso del Nobel, expuso problemas no resueltos, como es la formación y separación de las cadenas de poliubiquitina.

Aaron CIECHANOVER, de familia polaca inmigrante en Israel, estudió medicina y se doctoró en 1981 en el Instituto de Tecnología de Israel, llamado Technion, donde trabajó con Hersko. En su ‘lectura’ del Nobel, titulada “Degradación intracelular de proteínas: una vaga idea a través del lisosoma y del sistema ubiquitina – proteosoma, y sobre las enfermedades humanas y el etiquetado de drogas”, afirmó que la proteólisis no tiene lugar sólo en los lisosomas. Estos son orgánulos con membrana descubiertos por C. de Duve (premio Nobel de Medicina o Fisiología en 1974) que se encargan de la digestión tanto de proteínas como de lípidos y carbohidratos por medio de enzimas, generalmente hidrolíticas, mantenidas a pH débilmente ácido. Con respecto a las proteínas, dijo Ciechanover, los lisosomas están involucrados principalmente en etiquetar las proteínas extracelulares, pero con respecto a la degradación de las proteínas intracelulares su participación es dudosa porque en este caso la proteólisis necesita energía. Esta función puede realizarla el sistema ubiquitina – proteosoma (UP). Ciechanover dijo que múltiples moléculas de ubiquitina se unen al sustrato proteolítico, probablemente señalándolo para su degradación. Y que el proteosoma es una gran proteína multicatalítica (compuesta por dos subcomplejos) que degrada a pequeños péptidos las proteínas marcadas con poliubiquitina. En el sistema proteolítico UP, la ubiquitina es activada por la enzima E1 y transferida a las E2 yE3 para, por conjugaciones sucesivas, generar la poliubiquitina que sirve de señal de degradación. Ciechanover, al final de su discurso, señaló que las aberraciones en el sistema UP, como la disminución de la degradación debida a la mutación de una enzima o al fallo en el reconocimiento del sustrato, producen enfermedades humanas. Ya está en el mercado, dijo, un inhibidor de aberraciones, una droga, que se emplea para tratar el cáncer.

Avram HERSHKO estudió medicina y se doctoró en la Universidad Hebrea de Israel en 1969. Después fue profesor en el Technion. En su discurso del Nobel, titulado “El sistema ubiquitina para la degradación de proteínas y algunos de sus papeles en el control del ciclo de división de la célula”, dijo que se había prestado mucha atención a la síntesis de las proteínas por el ADN y poca a su degradación rápida a aminoácidos. Él, durante una estancia post doctoral en la Universidad de California, San Francisco, se interesó en la degradación de la enzima tirosina aminotransferasa (TAT), un proceso regulador del nivel de la enzima que, sorprendentemente, necesitaba energía ¿Se trataba de un proceso proteolítico desconocido? Siguió profundizando en el tema en el Technion de Israel. Trabajó con él Ciechanover y se mantuvo en contacto con Rose. De los reticulocitos, glóbulos rojos sin completar su madurez, obtuvieron una proteína que llamaron APF-1 (ATP dependiente factor 1), y que K.Wilkinson y colaboradores identificaron con la ubiquitina. El sistema de degradación expuesto por Hershko en su ‘lectura’ es idéntico a lo que mostraron Rose y Ciechanover: la ubiquitina es activada por tres enzimas; múltiples moléculas de ubiquitina se ligan a la proteína sustrato; en el proteosoma se procede a la degradación; se libera ubiquitina reutilizable; antes y después de la degradación hay formación de poliubiquitina. Pero Hershko hizo hincapié en que la energía necesaria para la degradación la proporciona el ATP al transformarse en ADP + Pi. Hershko finalizó su alocución diciendo que la degradación de proteínas en la que la ubiquitina actúa con intermediaria está implícita en diversos procesos celulares: control de la división celular, regulación de la transcripción, respuestas inmunes e inflamatorias, desarrollo embrionario, apoptosis, relojes circadianos y otras. Su mal función genera enfermedades.

Ahmed H. ZEWAIL (Damanhur, Egipto, 1946 – Pasadena, CA, 2016) recibió el premio Nobel de Química en 1999 “por sus estudios de los estados de transición en las reacciones químicas empleando espectroscopia de femtosegundos”. Estudió en la Universidad de Alejandría y se doctoró en la Universidad de Pensilvania en 1974. Tras dos años en la Universidad de California, Berkeley, pasó al Caltech donde tuvo, desde 1990, la cátedra Linus Pauling de Química Física. Su ‘lectura’ del Nobel, titulada “Fotoquímica. Dinámica del enlace químico en escala atómica empleando láseres ultrarrápidos”, consistió en un libro de noventa y cinco páginas. Presentó un esquema del aparato con el que nació una nueva ciencia: la femtoquímica, que estudia las reacciones químicas en la escala de tiempo en las que tienen lugar en la realidad, esto es, conseguir ‘ver’ cómo se rompen y se generan los enlaces. Para que tenga lugar una reacción química, los átomos y moléculas tienen que adquirir energía suficiente para rebasar la barrera de energía potencial, luego reaccionan en femtosegundos ¡y un femtosegundo (fs) es una milbillonésima de segundo! Las reacciones ‘lentas’ adquieren despacio la energía suficiente, pero el hecho de la reacción, el paso por el estado de transición, es igual de rápido, del orden de las vibraciones moleculares. En el aparato de Zewail y colaboradores un haz molecular de las sustancias atraviesa una cámara de vacío en la que reciben dos pulsos de láser: uno que excita las moléculas a un mayor estado energético y otro, con una longitud de onda escogida, que examina el estado energético de las moléculas. Modificando el intervalo de tiempo entre pulsos mediante espejos que varíen las trayectorias de los rayos, se pueden detectar la velocidad y el modo en que se transforman las estructuras de las moléculas. Los resultados de los espectros se comparan con los cálculos químico cuánticos. Los primeros ensayos del equipo de Zewail los realizaron con el cianuro de iodo y el ioduro de sodio, con los resultados:                ICN* —> I···CN* —> I + CN (en 200 fs) ; el NaI pasa de covalente a iónico cuando la distancia interatómica es de 6,9 angstrom. También estudiaron reacciones como              H + CO2 —> OH + CO , que pasa a través del producto intermedio HOCO en 1000 fs. La femtoquímica se ha desarrollado: ahora se emplea en química orgánica y bioquímica, en química inorgánica y atmosférica, en fases condensadas y mesoscópicas, en procesos en las superficies (catálisis heterogénea), en el desarrollo de nuevos materiales poliméricos para su uso en electrónica y en sistemas biológicos. Ahora ya no se habla, dijo Zewail, de ‘activación’ y de ‘estado de transición’ en las reacciones, sino de movimientos de átomos, que ya no son invisibles. Una revolución.

Gerhard ERTL (Bad Caanstadt, Alemania, 1936) recibió el premio Nobel de Química en 2007 “por sus estudios de los procesos químicos sobre superficies sólidas”. Se doctoró en 1965 en la Universidad Técnica de Munich con una tesis sobre la síntesis de agua en superficies de cristales de germanio dirigida por Heinz Gerischer (1919 – 1994) a quien, años después, sucedió como director del Fritz Haber Institut en Berlín. Tras su retiro en 2004 como profesor en universidades alemanas, siguió dando clases. En su discurso del Nobel, titulado “Reacciones en las superficies: de los átomos a la complejidad”, dejó constancia de que se le considere, debido al empleo de nuevos procedimientos experimentales, el creador de una metodología de las reacciones catalíticas heterogéneas. Comenzó diciendo que la reacción de obtención del amoniaco a partir del aire fue el gran invento contra el hambre. Para demostrarlo, aportó una comparación entre el aumento de la población y el de la producción de amoniaco durante el siglo XX: el crecimiento era paralelo. Por su importancia, revisó la síntesis del NH3 con catalizador de hierro, comprobando que la velocidad límite la marcaba la quimisorción de N2. Y es que la rotura de enlaces en la quimisorción quizá represente el papel más importante en la catálisis. En los años 60, dijo, gracias a los métodos físicos y al vacío ultra-alto (UHV, del orden de 100 nanopascales), se incrementó el conocimiento de las superficies cristalinas sencillas, en tanto en cuanto se determinaron los átomos superficiales, sus estados eléctricos y su capacidad catalítica. Por ejemplo, se pueden obtener imágenes con el microscopio de efecto túnel de una superficie de platino después de exponerla a una pequeña concentración de moléculas O2 a 165 K, que muestran los átomos quimisorbidos de oxígeno. También, se puede obtener una mejor comprensión del intercambio de energía entre el sólido y las especies quimisorbidas aplicando técnicas de láser de femtosegundos: el equilibrio se alcanza en unos 1000 fs. Además, mediante la difracción electrónica de baja energía (LEED) es posible determinar, por ejemplo, la distancia entre átomos de nitrógeno adsorbidos en la superficie del Fe hasta formar una monocapa. Con estos métodos, Ertl completó el mecanismo de la síntesis del NH3 catalizada por el Fe:

N2 <==> N2(ad)<==> 2N(ad) / H2 <==> 2H(ad) / N(ad) + H(ad) <==> NH(ad) /

NH(ad) + H(ad) <==> NH2(ad) / NH2(ad) + H(ad) <==> NH3(ad) <==> NH3

Ertl expuso que la oxidación del monóxido de carbono, 2CO + O2 = 2CO2 , con catalizador de Pt, se producía a través de: O(ad) + CO(ad) —> CO2. Cuando la cubrición de los adsorbatos excede al 20% de una monocapa, la estructura superficial del Pt se transforma por producirse cambios en las posiciones relativas de los átomos. Mientras tiene lugar el acoplamiento entre las diferentes partes de la superficie los adsorbatos se difunden y la cinética de la reacción es oscilante. Ertl empleó un microscopio de fotoemisión de electrones (PEEM, microscopia fotoelectrónica) con el que detectó imágenes de la formación de ondas espirales durante la oxidación del CO que se rompen en un régimen turbulento. Estas ondas pueden simularse por ordenador.

Las investigaciones de Gerhard Ertl en la ciencia de superficies sólidas no sólo son fundamentales en la catálisis, sino también en la corrosión, en la fricción y en el crecimiento de los cristales. Sus trabajos de mayor importancia práctica los realizó en los procesos de catálisis heterogénea, por ejemplo, consiguió la eliminación de sustancias tóxicas en los de los escapes de los automóviles. La técnica para producir alto vacío ha sido empleada en la industria de semiconductores.

Roger KORNBERG (St. Louis, MO, 1947) recibió el premio Nobel de Química en 2006 “por sus estudios de las bases moleculares de la transcripción eucariota”.

Roger KORNBERG es hijo de Arthur Kornberg, premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1959, quien aisló la ADN polimerasa I, una enzima creadora del ADN. Se doctoró en la Universidad de Stanford en 1972. Trabajó en Cambridge y Harvard, y desde 1978 en Stanford. Fue el primero en explicar cómo se produce la transcripción de la información guardada en los genes para dar lugar a otro organismo. Lo describió para las eucariotas, organismos con núcleo, y lo adornó con unas espléndidas imágenes en su lección del Nobel titulada “La base molecular de la transcripción eucariota”. Roger comenzó explicando que su implicación en el estudio de la transcripción se inició cuando se descubrió el nucleosoma, la unidad en espiral de los cromosomas de la célula eucariota, que actúa como represor de miles de genes excepto los que se sirven de mecanismos reguladores específicos. Para ello, los nucleosomas, a través de las histonas de la cromatina, se transforman en activos y el ADN promotor se aviene a la maquinaria de la transcripción. Roger Kornberg y su numeroso equipo describieron en 1991 la complejísima estructura de la enzima ARN polimerasa II (pol II), responsable, dijeron, de la síntesis de todos los ARN mensajeros en las eucariotas. No obstante, ella sola no es capaz de reconocer un promotor e iniciar la transcripción, se precisaban varios factores, con los que establecieron la siguiente cadena de comunicación:

potenciador —> activador —> mediador —> pol II —> promotor

El proceso se inicia con el ensamblaje de los complejos de transcripción (la estructura del complejo pol II – mediador se determinó por microscopia crio-electrónica y análisis por partes), continúa con la catálisis y finaliza con la síntesis y suelta del ARNm. Las partículas involucradas en el mecanismo son: la enzima pol II, con 12 subunidades y una masa de 515 kilodalton; el mediador, 21 y 1005; y el factor de transcripción (promotor de reconocimiento, GTF), 265 y 1560. Para R.Kornberg, el dogma central de la biología molecular se resume en:

ADN —> (pol II) —> ARNm —> (ribosoma) —> Proteína

considerando alternativamente las acciones enzimáticas de las pol I y pol III.

Tomas LINDAHL (Estocolmo, 1938), Aziz SANCAR (Savur, Turquía, 1946) y Paul MODRICH (Raton, NM, 1946) recibieron el premio Nobel de Química 2015 “por sus estudios sobre el mecanismo de reparación del ADN)”.

Paul LINDAHL trabajó en las universidades de Princeton y Rockefeller, se doctoró en el Karolinska Institutet de Estocolmo en 1967 y, después, fue profesor en la Universidad de Gotemburgo. Desde 1981 está en el Cancer Research de Hertfordshire, UK. En su ‘lectura’ del Nobel, titulada “La fragilidad intrínseca del ADN” comenzó recordando que en 1960 observaron que el ARN de transferencia se descomponía lentamente, destruyéndose residuos de bases y enlaces fosfodiester. Más tarde comprobó que el ADN, aunque era más estable que el ARNt, también se descomponía. La cromatografía del ADN marcado con carbono 14 indicó pérdidas de guanina y adenina, así como una mutación por desaminación de citosina a uracilo. Comprobó que para un ADN de doble hélice de células de mamífero los cambios podían llegar a ser de hasta 20 000 por día. Los daños en las bases podían producirse por ataques hidrolíticos, por oxidación, por alquilación e incluso ser espontáneos. Estos extremos tienen lugar ‘in vitro’, pero ¿qué ocurre ‘in vivo’? (Tiene que haber un mecanismo de reparación por que de lo contario no habría vida). Lindahl mostró en su ‘lectura’ un esquema de reparación, una reconstrucción con enzimas humanas purificadas de un sitio donde faltaba una base. También explicó tres mecanismos de reparación de bases metiladas del ADN, cuya desmetilación la realiza la metil transferasa. En general, dijo, la diversidad de lesiones que pueden afectar al ADN requiere una diversidad de enzimas de reparación.

Aziz SANCAR estudió en la Universidad de Estambul y se doctoró en la de Texas, Dallas, en 1977. Después fue profesor en la North Carolina School of Medicine. En su discurso del Nobel, titulado “Mecanismo de reparación del ADN por fotoliasa y escisión nucleasa”, afirmó que la radiación ultravioleta daña el ADN convirtiendo dos timinas adyacentes en un dímero TT que es potencialmente mutagénico, carcinógeno o letal para el organismo. Este daño es reparado por la enzima fotoliasa en la bacteria Escherichia Coli (E. Coli) y por el sistema de reparación por escisión de nucleótidos (REN) en E. Coli y en humanos. La fotoliasa fue descubierta por Claud S. Rupert (1919 – 2017), director de tesis de Sancar, que demostró que la enzima absorbe el fotón y regenera la timina. Sancar dijo que los pacientes con la enfermedad hereditaria xerodermia pigmentaria (XP) son extraordinariamente sensibles a la luz del sol y tienden a adquirir cáncer de piel porque son deficientes en las proteínas XPA – XPG del sistema REN, en el que siete genes son los responsables de la eliminación de los fotoproductos inducidos por la radiación UV. Descubrió, a través de la investigación con la fotoliasa, una proteína esencial del reloj circadiano, esto es, de los criptocromos, los fotorreceptores de luz en plantas y animales involucrados en el ritmo circadiano que mide el tiempo independientemente del estímulo externo. Demostró que la proteína XPA está controlada por el reloj biológico y se preguntó si el sistema REN oscila con periodicidad diaria. Sancar se despidió diciendo que en sus cuarenta años de vida científica se había dedicado al estudio de la fotorreparación con fotoliasa, lo que le condujo a las investigaciones sobre el criptocromo y el REN.

Paul MODRICH, hijo de un maestro de biología, se doctoró en la Universidad de Stanford en 1973 y entró en 1976 en la Universidad Duke en Durham, Carolina del Norte. En su lección de Nobel, titulada “Mecanismos de la reparación de malos apareamientos en E. Coli y en humanos”, recordó que la idea de que en las células hay pares de bases mal apareadas y que tales lesiones tienden a su propia reparación fue sugerida hace cincuenta años por Robin Holliday (1932 – 2014). Durante la recombinación genética las hélices del ADN se rompen y vuelven a juntarse en un heterodúplex, en el que las dos hebras se derivan de patrones recombinantes diferentes. Holliday apuntó que si el heterodúplex comportase una diferencia genética entre los dos ADN, contendría una o más pares de bases mal apareadas; también sería posible, si hubiese enzimas reparadoras, que reconociesen el fallo y lo rectificasen. La evidencia directa de que el mal apareamiento provoca una reacción reparadora la obtuvieron Wagner y Meselson en 1976 con experimentos de transformación bacteriana en la E.Coli empleando heterodúplex construidos artificialmente que poseían muchos pares de bases mal apareadas. Dedujeron que la reparación se hacía sobre la propia hebra de ADN. También se demostró que la reparación depende de cuatro genes mutadores que se enlazan a los pares de bases mal apareadas; pero que además son necesarios otros factores enzimáticos. En 1989, Modrich demostró que los grupos metilo de la molécula de ADN actuaban como señales para reparar réplicas incorrectas. Además, hizo extensibles a las células humanas los resultados obtenidos para las bacterias, estableciendo las funciones de los genes mutadores MutS y MutL e indicando que su defecto causa el síndrome de Lynch (cáncer colorrectal), el más común de los cánceres hereditarios.

Hideki SHIRAKAWA (Tokio, 1936), Alan G. MACDIARMID (Masterton, Nueva Zelanda, 1927 – Drexel Hill, PA, 2007) y Alan J. HEEGER (Sioux City, IA, 1936), compartieron el premio Nobel de Química en 2000 “por el descubrimiento y desarrollo de los polímeros conductores”.

Hideki SHIRAKAWA estudió Ingeniería Química y se doctoró en 1966 en el Instituto de Tecnología Química de Tokio. En 1976 trabajó con MacDiarmid en la Universidad de Pensilvania y en 1979 fue profesor en la Universidad de Tsukuba. En su lección de recepción del Nobel, titulada “El descubrimiento del film de poliacetileno: diseño de la era de los polímeros conductores”, recordó que estaba investigando sobre plásticos, esas sustancias constituidas por cadenas muy largas compuestas por pequeñas moléculas, que se emplean, entre otros usos, como aislantes de cables eléctricos, cuando sintetizó poliacetileno empleando un catalizador orgánico Ziegler- Natta con titanio y aluminio. En uno de los ensayos, ante su asombro, obtuvieron una delgada película del polímero en vez de la masa amorfa habitual ¡Habían empleado por error una cantidad de catalizador mil veces mayor de lo normal! ¡Y el film tenía una conductividad eléctrica del orden de los metales! ¡Chiripa! Shirikawa encontró que en el film estaba constituido por unas microfibras de entre 20 y 100 nanómetros de largo y que el porcentaje de los isómeros cis y trans dependía de la temperatura: a 150ºC todo el polímero era trans y a -78ºC casi todo cis. Después, trabajando con MacDiarmid y en contacto con Heeger, demostraron que era posible sintetizar polímeros conductores y explicaron en profundidad sus características.

Alan MACDIARMID, neozelandés, ganó una beca Fulbrigth en 1951 para la Universidad de Wisconsin, Madison, y se doctoró en 1953 y en 1955. Fue profesor en la Universidad de Pensilvania desde 1964 hasta 2002 cuando se trasladó a la Universidad de Texas, Dallas. En su ‘lectura’ del Nobel, titulada “Metales sintéticos: un nuevo rol para polímeros orgánicos”, puntualizó que los nuevos polímeros tienen las propiedades eléctricas, electrónicas, magnéticas y ópticas de un metal, pero mantienen sus propiedades mecánicas. Estos ‘metales’ no son una mezcla física de un polímero no conductor con un metal o con carbón en polvo distribuidos a lo largo del material. Los polímeros orgánicos conjugados son o aislantes eléctricos o semiconductores. Los que tienen su conductividad aumentada en varios órdenes de magnitud se suelen llamar polímeros electrónicos y han adquirido una gran importancia desde 1990 debido a sus aplicaciones. (Por ejemplo, la polianilina dopada incrementa su conductividad desde 0,1 nano siemen por centímetro –aislante- hasta 1000 S/cm –conductor-). La adición controlada de dopantes, usualmente menos del 10%, es reversible y puede realizarse según diversas técnicas: dopaje redox químico o electroquímico; fotodopaje; dopaje por inyección de carga. Se trata de que el polímero adquiera electrones libres o, por el contrario, tenga huecos dejados por la ausencia de electrones. Para su empleo en nanoelectrónica, dijo MacDiarmid, se producen microfibras de polímeros de tamaño en el entorno de 100 nm inyectando una disolución del polímero contra un cátodo metálico a potenciales elevados (esta técnica se llama electrospinning). Sobre las microfibras se pueden depositar capas de catalizadores o de materiales electrónicamente activos.

Alan HEEGER se doctoró en Física en la Universidad de California, Berkeley, en1961. Entre 1962 y 1982 estuvo en la Universidad de Pensilvania y después fue profesor en el Departamento de Física de la Universidad de California, Santa Bárbara. Sus investigaciones derivaron en la creación de varias empresas. En su discurso del Nobel, titulado “Polímeros semiconductores y metálicos: la cuarta generación de materiales poliméricos”, Heeger dijo que se había abierto un nuevo campo de investigación situado entre la química y la física de la materia condensada que ofrecía una serie de oportunidades como las siguientes. Este campo permite entender las macromoléculas (de Staudinger, Ziegler, Natta y Flory, recordó) con enlace ‘pi’, cuya configuración conduce a la deslocalización electrónica a lo largo de la cadena del polímero. Por ejemplo, en el poliacetileno, (-CH=CH-)n , un polímero conjugado, la banda ‘pi’ se divide en dos: una llena con dos electrones y otra vacía separadas por un intervalo de energía, situación típica de los semiconductores. Asimismo, se pueden estudiar las transiciones aislante – metal por medio del dopaje mediante reacciones redox que conduce a semiconductores tipo P (forma oxidada, polímero con carga negativa) o tipo N (forma reducida, polímero con carga positiva). La concentración del dopante influye: cuando la cantidad es suficientemente alta, la estructura electrónica evoluciona hacia la de un metal, pero las cantidades intermedias conducen a materiales poco homogéneos, problema que se resuelve por medios electroquímicos, con electrodos, donde el voltaje determina la cantidad de dopante. Otros métodos de dopaje se basan en las reacciones ácido – base y en la acción de la luz (fotodopaje). También se investiga sobre materiales que posean propiedades nuevas: polímeros semiconductores y metálicos solubles y procesables en disolventes ordinarios; polímeros metálicos transparentes; semiconductores en los que la energía de Fermi pueda modificarse. Finalmente, Heeger, refiriéndose a las aplicaciones, afirmó que la mayoría de los fenómenos conocidos en los semiconductores inorgánicos convencionales han sido observados en los polímeros semiconductores. Se ha demostrado el alto rendimiento de los aparatos fotónicos fabricados con polímeros conjugados, incluyendo los diodos emisores de luz (LED), las células electroquímicas emisoras de luz (LEC), las células fotovoltaicas, los fotodetectores y los optoacopladores.

Walter KOHN (Viena, 1923 – Santa Bárbara, CA, 2016) fue distinguido con el premio Nobel de Química en 1998 “por el desarrollo de la teoría de la función de densidad”. John A. POPLE (Burnham-on-sea, Somerset, RU, 1925 – Chicago, Il, 2004) compartió el premio “por el desarrollo de métodos de computación en Química Cuántica”.

Walter KOHN, judío vienés, fue llevado a Canadá tras declararse la Segunda Guerra Mundial. Estudió en la Universidad de Toronto y se doctoró en 1946 en Harvard con una tesis sobre el problema de los tres cuerpos dirigida por J.Schwinger. Fue profesor en las universidades de San Diego y Santa Bárbara en California desde 1960 hasta su jubilación como emérito. En su ‘lectura’ del Nobel, titulada “Estructura electrónica de la materia. Funciones de onda y funciones de densidad”, comenzó recordando la opinión de Dirac sobre la dificultad de la aplicación de la mecánica cuántica a la química: las ecuaciones son demasiado complejas para resolverlas salvo en el caso de dos electrones, como en la molécula de hidrógeno y el átomo de helio. La teoría de la función de densidad (DFT), dijo, es una aproximación que utiliza la densidad de la distribución electrónica, n(r), en vez de la función de onda de muchos electrones. La densidad electrónica es una magnitud escalar que depende de tres variables espaciales y está determinada por la función de onda normalizada, lo que supone una simplificación del cálculo computado y lo hace asequible a la materia condensada. Con respecto a la estructura de las moléculas, dijo, los teóricos, siguiendo el camino de la ecuación de Schoedinger, utilizan orbitales de partículas con un complicado cálculo de determinantes de Slater; pero la DFT camina en otro sentido: la densidad electrónica n(r) del estado fundamental. Por ejemplo, pueden calcularse superficies con densidad electrónica constante que sirvan para predecir las interacciones con otras moléculas y cargas del entorno. No obstante, Kohn reconoció que la DFT, establecida en 1964, no había sido aceptada por muchos físicos y químicos y que debería ser modificada en varios aspectos en los que trabaja deficientemente: energías de polarización a largas distancias, capas electrónicas parcialmente llenas, barreras de energía y otras. Y afirmó su convicción de que el trabajo cooperativo de las funciones de onda y de densidad servirían para una mejor comprensión de la estructura de la materia. Walter Kohn, estadounidense desde 1957, fue conocido también por sus contribuciones a la teoría de los muchos cuerpos y a la física de los semiconductores.

John POPLE se doctoró en matemáticas en 1951 bajo la dirección de Lennard-Jones en la Universidad de Cambridge, Inglaterra, con una tesis sobre pares de electrones solitarios. En 1964 se trasladó a la Universidad Carnegie Mellon en Pittsburgh, Pensilvania, EEUU, y en 1993 a la Universidad Northwestern en Evanston, Illinois. En su lección del Nobel, titulada “Modelos en Química Cuántica”, Pople, como Kohn, también comenzó recordando las palabras de Dirac sobre la dificultad de los cálculos cuánticos y aludió a la necesidad de los métodos aproximados, utilizando modelos que consigan correspondencia con datos experimentales tales como los potenciales de ionización y los calores de reacción, mediante programas de computadora eficientes y sencillos de usar. Los modelos pueden ser, dijo, ‘ab inicio’, que utilicen solamente constantes fundamentales, o semiempíricos, que introduzcan algunos datos experimentales. En concreto, el método de aproximación autoconsistente de Hartree- Fock Slater trata con 2 n electrones moviéndose en un set de n orbitales moleculares independientes. La pesadilla de las integrales, dijo Pople, se resuelve con la introducción de parámetros obtenidos empíricamente. Pople y sus colaboradores hicieron los programas informáticos GAUSSIAN, con un algoritmo para aumentar la eficiencia disminuyendo las operaciones aritméticas, con modelos CISD (interacción de configuración) y CCSD (racimos acoplados) que no desprecien la correlación entre los movimientos de los electrones de espín antiparalelo, y empleando la configuración cuadrática QCISD, intermedia entre las anteriores. Pero, ¿cómo funciona el programa para una molécula sencilla? En principio se seleccionan los enlaces de, por ejemplo, un átomo de carbono central con los diversos radicales, obteniéndose un bosquejo de la molécula. Después se dan instrucciones al computador para que determine la estructura de la molécula, que se completa en la pantalla, y finalmente se pide que calcule algunas propiedades del sistema. Los programas de Sir John Anthony Pople han sido empleados en todos los campos de la Química, incluso en la determinación de la estructura de la materia estelar a partir de las frecuencias recogidas en los radiotelescopios.

Martin KARPLUS (Viena, 1930), Michael LEVITT (Pretoria, Sudáfrica, 1947) y Arieh WARSHEL (Israel, 1940) compartieron el premio Nobel de Química en 2013 “por el desarrollo de modelos multiescala para sistemas químicos complejos”.

Martin KARPLUS pertenece a una familia judía que huyó de Viena al llegar los nazis. Se doctoró en 1953 en el Caltech con una tesis titulada “Una discusión mecano cuántica sobre el ion bifluoruro” dirigida por Linus Pauling. Después de su paso por otras universidades y laboratorios europeos fue profesor (1967) y emérito en la Universidad de Harvard. En su lección del Nobel, titulada “Desarrollo de sistemas multiescala para sistemas químicos complejos. Desde H + H2 hasta las biomoléculas”, citó de nuevo la opinión de Dirac sobre lo complicadas que eran las ecuaciones, pero recordó que también había hablado de aproximaciones mecano cuánticas para simplificarlas. Karplus señaló que Dirac no se refirió a la mecánica clásica, a las leyes clásicas del movimiento de los átomos en las superficies de potencial en que se mueven. Él dedujo estas leyes para la simulación de la dinámica de la reacción de intercambio H + H2 ===> H2 + H , una reacción que venía estudiando desde que era discípulo de Linus Pauling. Y estableció que para predecir con precisión el curso de las reacciones en los sitios en los que tienen lugar se requieren cálculos basados en la mecánica cuántica, pero que para las otras partes de la molécula sólo se necesitan cálculos menos complicados de la mecánica clásica. Elaboró el programa informático CHARMM y lo aplicó a moléculas con muchos átomos, como el inhibidor de la tripsina pancreática bovina (BPTI), una enzima de pequeño tamaño, y el polieno retinal (aldehído de la vitamina A), estudiando cómo se transforman sus confórmeros mediante colisiones reactivas y no reactivas que tienen lugar en femtosegundos.

Michael LEVITT nació en Sudáfrica en el seno de una familia judía originaria de Lituania. Se doctoró en Cambridge, GB, con una tesis sobre conformación de proteínas. En 1980 fue profesor de Química Física en el Instituto Weizmann de Israel hasta 1987, fecha en que pasó a la Universidad de Stanford como profesor de Biología Estructural. En su lección del Nobel, titulada “Nacimiento y futuro de los modelos multiescala para sistemas macromoleculares”, habló del pasado, presente y futuro de la biología estructural por computadora. El nacimiento,dijo, llegó aupado a hombros de gigantes: Crick y Watson, Perutz y Kendrew y Linus Pauling. En Israel, Levitt se unió en la investigación de los cálculos de energía de moléculas a Shneior Lifson y a su discípulo Warshel. Utilizaron simplificaciones para calcular, por ejemplo, la energía del plegamiento de una proteína: colapsaban todos los átomos de una cadena lateral en un solo centro de interacción y todos los átomos de la cadena principal en un segundo centro de interacción. Levitt y Warshel, combinando la química cuántica y la clásica, crearon programas informáticos potentes. Con ellos, Levitt estudió las reacciones de la lizosima, simuló la dinámica de las proteínas en disolución y el desplegamiento por la temperatura de una hélice alfa en agua, y fue capaz de abordar el estudio de las reacciones en grandes sistemas como el ARN polimerasa II y el ribosoma. Con respecto a las investigaciones futuras, Levitt habló de las aplicaciones a la biomedicina mediante cálculos que sustituyesen al experimento, concretamente, de la modelización por computadora de anticuerpos humanizados, por ejemplo, de un anticuerpo que se una a la interleucina 2, el factor de crecimiento de los linfocitos T.

Arieh WARSHEL nació en un kibbutz y sirvió en el ejército israelí en las guerras de los Seis Días y del Yom Kippur. Se doctoró en Química Física en 1969 con Lifson en el Instituto Weitzmann, trabajó en Harvard y en Cambrige y desde 1976 es profesor de la Universidad Southern California. En su lección del Nobel, titulada “Modelos multiescala de funciones biológicas: de las enzimas a las máquinas moleculares”, comenzó señalando que para el estudio de las macromoléculas es fundamental usar simulaciones que describan cómo se relacionan las fuerzas moleculares para una función determinada; pero al ser imposible obtener una representación mecano cuántica total, se divide en partes en la región donde se rompen los enlaces. Es el modelo QM/MM (mecanismo cuántica / mecanismo molecular). Por ejemplo , en la lizosima el sitio activo se divide en una pequeña zona QM reactiva y el resto del sitio se describe mediante un modelo clásico MM. Warshel demostró cómo se deslocalizan los dipolos en el sitio activo de la enzima durante el estado de transición. También dedujo la foto isomerización del retinal en el proceso de la visión: la luz transformaba el 11-cis retinal en trans retinal por torsión del enlace 11-12. Asimismo, estudió la hidrólisis del ATP en el F1-ATPasa, y el acoplamiento entre el ribosoma y el translocón, el canal translocador a través de las membranas formado por un complejo de proteínas. Con respecto al futuro, Warshel considera importante el estudio de la resistencia a los antibióticos, de los inhibidores de virus y de los aparatos nanotecnológicos, aunque estos no sean sistemas biológicos.

Jens C. SKOU (Lemvig, Dinamarca, 1918 – Aarhus, 2018) recibió la mitad del premio Nobel de Química en 1997 “por el primer descubrimiento de una enzima transportadora de iones Na+, K+ –ATPasa”.

Paul D. BOYER (Provo,UT, 1918 – Los Ángeles, 2018) y John E. WALKER (Halifax, UK, 1941) compartieron la otra mitad del mismo premio “por la elucidación del mecanismo enzimático que subraya la síntesis de adenosin trifosfato ATP”.

Jens SKOU cursaba los siete años de medicina cuando Alemania, en 1940, invadió Dinamarca. En 1944 empezó a trabajar en un hospital como cirujano de causas leves. En 1954 se doctoró en la Universidad de Aarhus con una tesis sobre anestésicos locales. En la misma Universidad fue profesor de Fisiología en 1963 y de Biofísica en 1977. En su lección del Nobel, titulada “La identificación de la bomba Na – K”, Skou recordó que en 1925 Gorter y Grendel demostraron que la membrana celular estaba formada por una bicapa de lípidos de unos 40 angstrom de espesor, con los grupos hidrofílicos orientados hacia la fase acuosa y los hidrofóbicos juntándose en el centro de la membrana. En 1935, dijo, Danielli y Davson sugirieron que había una capa de proteínas adsorbida en cada lado de la bicapa de lípidos. Además, se sabía que la concentración de K+ dentro de la célula era mayor que en el exterior y que la concentración de Na+ era menor dentro que fuera; pero, ¿cómo se mantenía la diferencia de concentraciones? Hacia los años 1950 se admitió que había un efluvio iones sodio y un influjo de iones potasio producidos por una especie de bomba molecular. Skou había comprobado que los anestésicos locales aumentaban la permeabilidad de la membrana al sodio porque bloqueaban el cambio conformacional de las proteínas. También se supo que la ouabaína, un glucósido, inhibía el transporte de Na+ y K+ en los glóbulos rojos de la sangre, mientras que Robert Post publicaba que el ATP de la membrana participaba en el transporte activo de sodio y potasio en los eritrocitos humanos. En 1957, Skou describió la primera bomba molecular descubierta: una enzima localizada en la membrana de la célula, en el lado del citoplasma, que catalizaba la hidrólisis del ATP, era inhibida por los glucósidos cardiacos y transportaba Na+ y K+. La enzima, denominada ATPasa, mantenía los gradientes de Na+ y K+ dentro y fuera de la célula, lo que representaba una fuente de energía. Después se descubrieron otros transportes de iones, otras bombas, otras ATPasa. Finalmente, Skou aludió a la magnitud del problema al que se había enfrentado: se trataba de discernir cómo 1320 aminoácidos ubicados en un volumen de 60x60x100 angstrom podían acoplarse en una máquina eficiente que convertía la energía química de la hidrólisis del ATP en el trabajo de transportar cationes en contra del gradiente electroquímico y, además, distinguir los iones potasio de los de sodio. En un problema tan complejo el progreso del conocimiento ha de ser lento ¡A mí me costó treinta años de esfuerzos!, dijo.

Paul BOYER estudió en la Universidad Brigham Young de Provo, Utah, pero no era mormón sino que coincidía con Kroto en el pensamiento ateo y en la acción humanista. Se doctoró en Bioquímica en la Universidad de Wisconsin en 1943. Trabajó con Hugo Theorell, premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1955, en enzimas y en el año del premio. En 1963 adquirió la condición de profesor de la Universidad de California Los Ángeles, donde fue director del Instituto de Biología Molecular y, en 1990, emérito. Curiosamente, nació y murió en los mismos años que Jens Skou, a ambos faltando unos pocos meses para llegar a centenarios. En la ‘lectura’ del Nobel, titulada “Energía, vida y ATP”, Boyer recordó que hacía unos cincuenta años que se demostró la fosforilación oxidativa, un proceso por el que nuestros cuerpos captan energía de los alimentos para usarla en las funciones celulares esenciales. Nosotros demostramos, dijo, que este proceso está consumado por una máquina molecular que enlaza el ATP a enzimas. (El ATP, adenosin trifosfato, es el portador universal de energía en las células de los seres vivos. Fue descubierto por Karl Lohman en 1929, clarificada su función por Fritz Lipmann y sintetizado por Alexander Todd en 1957). Cuando se usa la energía que almacena el ATP, siguió diciendo, se rompe el enlace y se forma adenosin difosfato (ADP) y fosfato inorgánico (Pi). Para sintetizar de nuevo el ATP se necesita aportar energía a una reacción catalizada ATP sintasa, una enzima abundantemente presente en las membranas celulares de las mitocondrias animales, en los cloroplastos de las plantas, en las bacterias y en otros organismos. El ATP sintetizado es transportado fuera de las mitocondrias y es usado para las funciones musculares cerebrales, renales y demás. El fosfato que se libera al emplear el ATP vuelve a las mitocondrias para sintetizar de nuevo el ATP con la energía donada por las oxidaciones. Las reacciones se pueden expresar así: Pi + ADP <===> ATP + H2O , con la ATP sintasa como catalizador tanto de la síntesis (reacción directa) como de la hidrólisis del ATP (inversa). La formación y uso del ATP es la reacción más importante del mundo, dijo Boyer. La enzima posee tres sitios catalíticos, que cooperan sucesivamente en rotación con intervención en los cambios de enlaces de los protones (H+) liberados en las oxidaciones. De la explicación más detallada de estas cuestiones se encargó Walker.

John WALKER se doctoró en la Universidad de Oxford, GB, en 1969, bajo la dirección del investigador en antibióticos E.P.Abraham. Desde esta fecha hasta 1974 estuvo en la Universidad de Wisconsin primero y en el Instituto Pasteur después. Volvió a Cambridge, al Laboratorio de Biología Molecular donde coincidió con Sanger, Klug, Crick, Brenner, H.Huxley, John Smith y Milstein. En su lección del Nobel, titulada “Síntesis de ATP por catálisis rotatoria”, Walker se preguntaba: ¿qué intermediario existe entre el NADH y el ATP? Por que Peter Mitchel estableció que el NADH (nicotinamida adenin dinucleótido, forma reducida), un producto clave en los metabolismos de carbohidratos y grasas, generaba energía en las mitocondrias mediante un gradiente de potencial debido a un flujo de protones a través de la membrana celular. Se demostró, dijo, que la fuerza motriz de los protones estaba sostenida por la enzima ATP sintasa, la cual conducía a la síntesis del ATP a partir de ADP y Pi no sólo en la mitocondria sino también en los cloroplastos. En 1990 Walker obtuvo la estructura de la enzima ATP sintasa mediante cristalografía por difracción de rayos X, y dedujo que constaba de dos partes diferenciables: F0 y F1. El dominio F1-ATPasa, adherido a la membrana, contenía cinco subunidades con nueve polipéptidos, de los cuales unos se unían a F0 y otros catalizaban. El dominio hidrofóbico F0 era un motor rotatorio, movido por la fuerza motriz de los protones, que transmitía la energía a F1 para que, en sus tres sitios catalíticos, se sintetizase el ATP. Sir John Walter confía en que se demuestre en el futuro una relación entre la constitución del dominio F0 y los motores que mueven los flagelos de las bacterias.

Robert F. CURL, Jr. (Alice, Texas, 1933), Richard E. SMALLEY (Akron, Ohio, 1943) y Harold W. KROTO (Wisbech, UK, 1939 – Lewes, UK, 2016) compartieron el premio Nobel de Química en 1996 “por su descubrimiento de los fullerenos”.

Robert CURL, hijo de un pastor metodista que le compró un juego de química infantil, estudió química y se doctoró en Berkeley en 1957. Estuvo en Harvard con un trabajo posdoctoral y llegó a profesor en la Universidad de Rice en 1967. Es un experto en microscopia de microondas e infrarrojo. En su lección del Nobel, titulada “Amanecer de los fullerenos: experimento y conjeturas”, relató cómo hicieron el experimento básico en once días de 1985 los tres premiados y otras personas más. Utilizaron el aparato inventado por Smalley en el que se vaporiza el carbono de una lámina de grafito situada en una atmósfera inerte de helio mediante pulsos de láser. Los racimos de carbono formados se envían en haces supersónicos a una cámara de vacío donde, con la expansión, se enfrían a unos grados por encima del cero absoluto. Los racimos, ionizados, entran en un espectrómetro de masas de tiempo de vuelo. El espectro resultante consiste en una serie de picos entre los que los correspondientes a C60 y C70 son prominentes. A partir de los resultados del experimento, dijo Curl, los investigadores hicieron conjeturas con nuevas pruebas, intuición y cálculos aproximados mecano cuánticos. Experimentaron con la fragmentación de los elementos constituidos por 60 y 70 átomos de carbono y sacaron conclusiones sobre la relación estructural entre ellos, conjeturando que eran esferas huecas con una cavidad de casi cuatro angstrom donde cabría cualquier átomo del sistema periódico, por ejemplo, iones monovalentes de lantano. También conjeturaron que las partículas de hollín producidas en la combustión de los hidrocarburos podrían formarse a partir de conchas de carbono y ser los soportes del crecimiento de los fullerenos por adición de capas.

Richard SMALLEY, sorprendido y motivado por el lanzamiento del Sputnik, se dedicó a la ciencia. Tras trabajar en la compañía Shell con plásticos, se pasó a la cuántica en Wisconsin y de allí a la Universidad de Princeton, donde, en 1973, hizo la tesis doctoral en espectroscopia de materia condensada. En un trabajo posdoctoral en Chicago tuvo que tratar con materia en fase gaseosa: allí fabricó su primer aparato de haces moleculares supersónicos, con el que se podían estudiar pequeñas moléculas poliatómicas con el mismo detalle con que se estudiaban antes las diatómicas. Después, en 1976, pasó a la Universidad de Rice, donde coincidió con Curl y donde construyó su segundo aparato. En su lección del Nobel, titulada “Descubriendo los fullerenos” (y no ‘descubrimiento’ como titula la Academia Nobel, porque esto sigue haciéndose por todo el mundo, dijo Smalley), lamentó que otras personas merecedoras del premio se quedasen sin él porque tres es el número máximo permitido por los estatutos. Además, añadió que la concepción de una estructura del carbono con forma de icosaedro truncado era anterior a sus trabajos. Ahora se puede hablar de varias formas del carbono: el diamante tridimensional, el grafito laminar (con el grafeno, constituido por láminas individuales y la chaoíta también hexagonal) y los fullerenos. De estos, el que está formado por sesenta átomos de carbono, C60, es el más abundante y estable debido a su simetría: es un poliedro de 60 vértices (con un átomo C en cada uno) y 32 caras, 12 de ellas pentagonales y 20 hexagonales en las que se alternan los dobles y simples enlaces entre átomos de carbono. La molécula es un cuerpo esférico semejante al balón de fútbol empleado en la liga de campeones europeos. A estos compuestos los bautizaron con el nombre del arquitecto estadounidense Richard Buckminster Fuller, creador del domo geodésico de estructura similar que construyó en Montreal con motivo de la EXPO 75: los fullerenos. (¡Sorprendente coincidencia! ¿Serendipia, ese anglicismo que en español se dice chiripa?). Aunque poco reactivos, con estos compuestos se obtuvieron sales superconductoras, polímeros tridimensionales, catalizadores y materiales con nuevas propiedades ópticas y eléctricas. Smalley, en su lección, describió también los nanotubos de carbono: si son abiertos, están constituidos por hexágonos, y si tienen un extremo cerrado en él alternan los pentágonos. El tubo, dijo, es un hilo molecular que simultáneamente es un conductor metálico y una buena molécula que mantiene su estructura y conductividad tanto en el aire como en el agua.

Harold KROTO nació en Inglaterra, pero sus padres eran inmigrantes judíos huidos de la Alemania nazi. Estudiante de química, dibujante y practicante de tenis, ‘snooker’ y fútbol, se doctoró en 1964 con una tesis sobre espectroscopia de radicales libres producidos por fotólisis flash en la Universidad de Sheffield. Después estuvo como posdoctoral en el departamento del profesor G.Herzberg en la Universidad de Ottawa, donde se dedicó a la microscopia de microondas y donde aprendió mecánica cuántica. De vuelta a Inglaterra, en 1967 fue nombrado profesor en la Universidad de Sussex, dedicándose a escribir programas de computadora para calcular teóricamente las transiciones electrónicas en radicales y en moléculas pequeñas. En 1985 estuvo en Rice en el tiempo de los fullerenos. En su lección del Nobel, titulada “Simetría, espacio, estrellas y C60”, hizo un repaso pormenorizado, etapa por etapa, de las investigaciones que llevaron al conocimiento de la existencia y estructura de los fullerenos. Utilizando un gran número de citas demostró que en el trabajo participaron muchos más de tres. Por su parte, Kroto, mediante espectroscopia de microondas, encontró en las atmósferas estelares moléculas de cadena larga formadas por carbono y nitrógeno (cianopolienos); en consecuencia, lanzó la hipótesis de que el C60 podría existir en todo el universo y ser responsable del transporte del carbono hasta el lugar donde se forman los planetas. Sir Harold Kroto (apellido oficialmente simplificado de Krotoschiner) murió en el 2016, a los setenta y seis años de edad, de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la misma enfermedad que padeció Stephen Hawking. Fue un humanista que confesaba creer en una sociedad democrática con igualdad de oportunidades para hombres y mujeres, que estaba en contra del racismo e ideologías relacionadas, indistinguibles del nacionalismo, patriotismo y de las convicciones religiosas. En una entrevista manifestó: “creo, como nueve de cada diez científicos, que Dios es la Naturaleza”.

Rudolph A. Marcus (Montreal, 1928) recibió el premio Nobel de Química en 1992 “por sus contribuciones a la teoría de las reacciones de transferencia de electrones en los sistemas químicos”. Se doctoró en la Universidad McGill, Montreal, en 1946 y fue profesor en las universidades de Nueva York, Brooklyn, Illinois y Caltech. Sus amplias investigaciones, siempre relacionando teoría y experimento, trataron de reacciones en fase gaseosa y metodología de la síntesis, de fotoelectroquímica, de la transferencia de electrones, etc. En su discurso del Nobel, titulado “Reacciones de transferencia electrónica en química: teoría y experimentos”, comenzó exhibiendo y comentando un esquema de muchos experimentos realizados en los años 1950 y 60, desarrollando a continuación la teoría de la transferencia electrónica. Marcus obtuvo el mecanismo y la velocidad de la transferencia de un electrón desde la ‘esfera exterior’, para lo que es necesario que las dos especies estén separadas y que el electrón, débilmente enlazado, efectúe el salto entre dos estados con la misma energía. Las sencillas ecuaciones matemáticas empleadas relacionan magnitudes teóricas y experimentales del proceso redox, en el que la altura de la barrera de energía determina la velocidad de reacción. Las ecuaciones permiten el cálculo de la energía libre de Gibbs de activación utilizando los datos de la polarización del disolvente, el tamaño de los reactivos y la distancia a la que se produce la transferencia. La ecuación que conecta la velocidad de transferencia del electrón y el cambio de energía libre de la reacción (considerado como la ‘fuerza motriz’) describe una parábola que presenta una controvertida ‘región invertida’. Dicha región indica que cuanto más alta es la fuerza motriz de la reacción, menor es la velocidad de transferencia electrónica. Esta conclusión no fue admitida hasta que Miller y colaboradores lo demostraron experimentalmente en 1984. Marcus, con su teoría, consiguió determinar los cambios que tienen lugar en las moléculas de los reactivos en las reacciones de oxidación – reducción debidos a la movilidad de los electrones, obteniendo así explicaciones sencillas de reacciones químicas complejas tales como la fotosíntesis, el funcionamiento de las pilas o la corrosión.

Barry SHARPLESS (Filadelfia, 1941) obtuvo la mitad del premio de Química en 2001 ”por su trabajo sobre las reacciones de oxidación catalizadas quiralmente”. William KNOWLES (Taunton, MA, 1917 – Chesterfield, MO, 2012) y Ryoji NOYORI (Kobe, Japón, 1938) compartieron la mitad de dicho premio “por su trabajo sobre las reacciones de hidrogenación catalizadas quiralmente”.

Barry SHARPLESS, de educación cuáquera, es un apasionado de la pesca que se doctoró en la Universidad de Stanford, trabajó en el MIT y que desde 1990 fue profesor en el Scripps Reasearch Institute de La Jolla. En su discurso del Nobel, titulado “Investigando sobre una nueva reactividad”, contó que su primer proyecto con Eugene van Tamelen, su director de tesis, trató de la oxidación selectiva de poliolefinas y del acoplamiento de alcoholes mediante un catalizador de titanio. Además, utilizó la reacción de Wittig de obtención de alquenos a partir de aldehídos y cetonas. Dijo Sharpless que las olefinas abren el portal del mundo quiral, del mundo de los enantiómeros. Descubrió la epoxidación asimétrica, una reacción enantioselectiva para preparar epóxidos a partir de alcoholes alílicos primarios y secundarios. Utilizó terc-butil hidroperóxido (TBHP) como oxidante en presencia del catalizador tetra(isopropóxido) de titanio, Ti(OR)4, añadiendo el ligando dietiltartrato que acelera el proceso. Sharpless también empleó el tetróxido de osmio, OsO4, como catalizador de la dihidroxilación y enzimas para catalizar la epoxidación. Asimismo, estudió la conversión de los epóxidos en otras funciones susceptibles de aplicaciones prácticas, como es la obtención de aminoalcoholes situados en carbonos vecinos, lo que supone obtener las moléculas de los medicamentos betabloqueantes, como el propanolol, tan empleados en muchos de los trastornos cardiacos.

William KNOWLES se doctoró en 1942 en la Universidad de Columbia y después entró en la Monsanto Co. En su conferencia del Nobel, titulada “Hidrogenaciones asimétricas”, recordó que muchas moléculas son quirales, esto es, se presentan en dos formas estructurales no superponibles (enantiómeros) que no tienen las mismas propiedades reactivas frente a otros enantiómeros. Por ejemplo, dijo, en el glutamato monosódico el isómero D no reacciona cuando el isómero L sí lo hace. Cuando se sintetiza un compuesto con isómeros ópticos, se obtiene una mezcla de ellos, una mezcla racémica de la que frecuentemente es necesario separar los componentes. No obstante, seleccionar es un proceso laborioso que requiere muchos reciclados y cristalizaciones fraccionadas. Knowles explicó cómo descubrió que los catalizadores de los metales de transición pueden favorecer las reacciones de hidrogenación estereoespecíficas, esto es, que discriminasen, en el procedimiento de síntesis, entre los isómeros D y L (ahora llamados R y S, dijo). Para la hidrogenación de dobles enlaces con H2 gas utilizaron, como Wilkinson, un catalizador de rodio, y siguieron el procedimiento de obtención de L-dopa de Hoffman-La Roche. (La L-dopa fue empleada para paliar los efectos de la enfermedad de Parkinson). Probaron fosfina con diferentes pequeños grupos. El mejor resultado lo obtuvieron con metil-ciclohexil-o-anisil fosfina (CAMP) en el catalizador Rh(CAMP)2COD para la síntesis de L-dopa, pero después cambiaron a R,R-diPAMP (con fenilo en vez de ciclohexilo), más fácil de obtener y con mejores resultados. Obtuvieron L-dopa con el 95 de exceso enantiomérico (diferencia entre el porcentaje de L y el de D). Knowles dijo que la clave de la hidrogenación asimétrica es la estructura del ligando quiral. Y, mostrando su faceta industrial, reconoció que las fosfinas empleadas son caras, porque su preparación requiere de muchas etapas, pero que un mol da para muchos moles de producto.

Ryoji NOYORI, hijo de un director de investigación de una compañía química, vivió su infancia rodeado de plásticos, fibras sintéticas y hambre tras la guerra. Estudió química en la Universidad de Kioto, donde se doctoró en 1967 con una tesis sobre la obtención de compuestos ópticamente activos usando como catalizador un complejo de cobre II dirigida por el profesor H.Nozaki. En 1969 fue al departamento del profesor Corey en la Universidad de Harvard, donde empezó sus trabajos sobre hidrogenación con complejos organometálicos, que después continuó, ya como profesor, en la Universidad de Nagoya. En su ‘lectura’ del Nobel, titulada “Catálisis asimétrica: ciencia y oportunidades”, enfatizó sobre la importancia de la obtención de enantiómeros puros, recordando el desastre de la talidomida ocurrido en 1960: el isómero R tiene las propiedades sedantes deseadas, pero el S es teratogénico e induce malformaciones fetales. Todavía en 1990, dijo Noyori, el 90 % de los medicamentos sintéticos eran racémicos, esto es, mezclas equimoleculares de ambos enantiómeros. El problema ha ido mejorando debido a los nuevos procedimientos de síntesis de aminoácidos, ácidos láctico y tartárico, carbohidratos, terpenos y alcaloides. Noyori sintetizó BINAP, una ‘bella’ molécula quiral enantioméricamente pura de fórmula 2,2’-bis (difenilfosfino)-1,1’ (binaftil), con la que obtuvo los complejos de rodio I y rutenio II, catalizadores asimétricos que empleó para multiplicar la quiralidad molecular. Y explicó su funcionamiento: el metal del complejo enlaza dos moléculas, sean A y B, las une en una molécula quiral AB y las desorbe. Una pequeña cantidad del complejo genera una gran cantidad de producto. Los ligandos quirales modifican los átomos aquirales del metal generando suficiente reactividad y la estereo-selectividad deseada. Por ejemplo, Noyori empleó (R)-BINAP-Ru para hidrogenar asimétricamente beta cetoésteres y (S)-BINAP-Ru II dihaluros para obtener en gran escala antibióticos sintéticos con estructura de quinolona (como el levofloxacino) empleados para cubrir las resistencias a otros antibióticos. Entre otros muchos compuestos, Noyori sintetizó prostaglandinas con efecto neuroprotector, como anuncíó en el último apartado de su ‘lectura’, que tituló exultante “hacia la ciencia molecular cerebral”.