El premio Nobel de Medicina o Fisiología de 1985 lo recibieron los genetistas estadounidenses Joseph L. Goldstein (Carolina del Sur, 1940) y Michael S. Brown (N. York, 1941) por sus investigaciones sobre las células receptoras relacionadas con el metabolismo del colesterol. Ambos colegas y amigos (trabajaron casi siempre juntos) descubrieron que la ausencia o deficiencia de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la pared celular era la causa de la hipercolesterolemia familiar, un desorden por el que los tejidos corporales son incapaces de remover el colesterol de la corriente sanguínea. Sus estudios representaron un impulso decisivo para el conocimiento del papel del colesterol en el organismo.

El colesterol es uno de los lípidos (grasas) presente en las membranas celulares (que por ser insolubles en agua aíslan a la célula del medio acuoso que las rodea). Es un esteroide de gran importancia en el funcionamiento del organismo, ya que es precursor de las hormonas esteroideas progesterona y testosterona y del calciferol (vitamina D).

Las lipoproteínas son partículas globulares formadas por apoproteínas, fosfolípidos, triglicéridos y colesterol que se encuentran en la sangre. Dos tipos de ellas son las de baja densidad (LDL con el 40% de colesterol) y las de densidad alta (HDL, con el 20%). Los receptores del LDL modulan la cantidad de colesterol necesaria para la célula y las HDL, a través de otros receptores diferentes, extraen el colesterol sobrante y lo llevan al hígado. Un exceso de LDL en el plasma sanguíneo supone un exceso de colesterol que puede originar aterosclerosis, esto es, formación de placas de ateroma por fijación del colesterol (y de los macrófagos cargados de colesterol) en las paredes arteriales, produciendo estenosis (estrechamientos) que dificultan la circulación. (No confundir con la arteriosclerosis, que es un endurecimiento por envejecimiento de las paredes, cuyo engrosamiento también dificulta la circulación del flujo sanguíneo). La hipertensión, que crea una turbulencia en el flujo que favorece la adherencia de las plaquetas y laos productos de la combustión del tabaco que aglomeran plaquetas, contribuyen a la formación de ateromas. Los ácidos grasos poliinsaturados (linoleico, linolénico y araquidónico, que se encuentran en los aceites de soja, girasol y maíz) y los aceites poliinsaturados de la serie omega-3 (que se encuentran en los pescados azules), además de participar en la síntesis de prostaglandinas, disminuyen el colesterol del plasma. Asimismo, el ácido oleico (presente en el aceite de oliva) hace aumentar el contenido en colesterol del HDL. Dicen.

Así, los trabajos de Goldstein y Brown condujeron al conocimiento que permitió la regulación de los niveles de colesterol mediante el uso de la dieta y los medicamentos.

Las células madre son células indiferenciadas que, al dividirse, pueden producir linajes especializados. Son de dos tipos principales: pluripotentes y multipotentes. Las células madre pluripotentes son embrionarias: se encuentran en el blastocito (embrión de 5 a 7 días) y en las gónadas (de 6 a 8 semanas); además, mediante el arte, se obtienen células pluripotentes inducidas reprogramando células somáticas, por ejemplo, de la piel de un adulto. Las células multipotentes son células adultas que pueden dar lugar a unos pocos tejidos: se pueden aislar de la pulpa dental, de la médula ósea, de la grasa y del tejido sinovial.

El premio Nobel de medicina o fisiología 2012 lo consiguieron el estadounidense John B. Gurdon y el japonés Shinya Yamanaka. El premio de Gurdon se puede considerar ‘in memoriam’: hace cincuenta años realizó la primera clonación reemplazando el núcleo extraído del huevo de una rana en el huevo de la otra; el huevo reprogramó su ADN y evolucionó para convertirse en el primer animal clonado. Esta transferencia nuclear fue el procedimiento que empleó Ian Wilmut para clonar a la oveja Dolly. Yamanaka, en el 2006 (solo seis años antes de ser premiado), acabó con la reprogramación por transferencia nuclear, una técnica demasiado laboriosa que implica el uso de una gran cantidad de óvulos: obtuvo células madre pluripotentes inducidas tomando células de la piel de un ratón adulto y exponiéndolas a cuatro genes soportados por virus. Yamanaka abrió el camino de la medicina celular regenerativa que permitirá reparar órganos dañados suministrándoles células sanas; una medicina que, por no implicar ni óvulos ni embriones, evita problemas éticos; además, como se emplean los genes de la persona en la que se van a inyectar las células reprogramadas no hay posibilidad de rechazo.

Cada célula es una unidad independiente de vida. Todo organismo vivo empieza su vida como una célula única. En consecuencia, la célula es un complejísimo laboratorio en el que tienen lugar extraordinarias síntesis químicas ¿Cómo se produce la formación de tan enorme cantidad de proteínas y de tan increíble variedad? ¿Por qué las proteínas se constituyen en tantas enzimas diferentes que catalizan procesos tan complicados? (Por ejemplo, un individuo que produce en abundancia una enzima determinada es negro, otro que la produce en menor cantidad es moreno, y otro que no la produce es albino) ¿Cómo se forman las hormonas, que al igual que las enzimas afectan profundamente a la química del cuerpo humano? Las proteínas humanas están constituidas por veinte aminoácidos, y el número de proteínas diferentes que pueden formarse por la combinación de esos aminoácidos es prácticamente ilimitado; pero, ¿cómo controla el cuerpo la variedad de proteína que necesita y la mantiene dentro de unos límites? Preguntas gruesas, grandes preguntas.

En el núcleo de una célula humana hay veintitrés pares de cromosomas y en ellos se encuentra una molécula clave: el ácido desoxirribonucleico (ADN). La otra molécula clave en la síntesis de proteínas, el ácido ribonucleico (ARN), está en pequeñas cantidades en los cromosomas y, sobre todo, en el citoplasma que rodea al núcleo, principalmente en unos pequeños corpúsculos coloidales denominados ribosomas. El ADN y el ARN están unidos a proteínas básicas (protaminas e histonas) mediante un enlace salino formando las nucleoproteínas. Ambos ácidos nucleicos, además de dirigir el proceso de síntesis de las proteínas, proporcionan el material genético de la célula, por lo que determinan las características hereditarias.

El ADN está formado por dos largas cadenas de nucleótidos enfrentadas y unidas entre sí. Cada nucleótido consta de la unión de ácido fosfórico con el azúcar desoxirribosa y una base nitrogenada, que puede ser una de las purinas adenina (A) y guanina (G), o una de las pirimidinas timina (T) y citosina (C). Las dos cadenas de nucleótidos se unen mediante los enlaces de puentes de hidrógeno entre las bases A y T (dos enlaces) y entre G y C (tres enlaces). Las bases, más hidrofóbicas, se sitúan entre las cadenas, y estas se estructuran en una doble hélice en la que la orientación de cada hélice es inversa. La función del ADN, que tiene un peso molecular de entre 6 y 8 millones de dalton, es proveer un mensaje genético codificado por la secuencia de bases C – G, A – T, etc., para lo cual es necesario que el ADN se reproduzca idénticamente. Si un filamento tiene, por ejemplo, una ordenación ACAG, el otro filamento enfrentado consta de nucleótidos que contengan, por este orden, TGTC. En la separación de ambos filamentos, el filamento aislado que dispone de ACAG formará uno TGTC, y el otro filamento aislado formará uno nuevo ACAG. Así, en lugar de un filamento doble original habrá dos filamentos dobles idénticos ¿Pueden darse errores? Aunque la probabilidad de que se formen enlaces A – T y C – G es la mayor por imposición geométrica (estérica), podría ocurrir que se formasen enlaces, por ejemplo, T – G, y que en un paso posterior G se una a C: se tendría una molécula de guanina situada en un lugar anómalo y un ácido nucleico defectuoso. Esto sería una mutación que podría dar lugar a la producción de enzimas anómalas que distorsionasen algunas funciones del organismo. Las mutaciones podrían darse por la intervención de sustancias externas (agentes mutágenos), como los rayos UV, X, o radiactividad, ya que todas ellas producen radicales libres muy reactivos. Las mutaciones pueden generar enfermedades, pero también pueden constituir un paso en el proceso evolutivo.

En las moléculas de ARN, el azúcar no es desoxirribosa sino ribosa, y la timina está sustituida por uracilo (U). Así, los nucleótidos del ácido ribonucleico están constituidos por el ácido fosfórico unido a la ribosa y ésta a las purinas adenina y guanina y a las pirimidinas citosina y uracilo. Los nucleótidos se unen por el grupo fosfato uno a continuación de otro, como en el ADN, pero en el ARN formando un solo filamento en vez de una doble hélice. El ARN presenta varias estructuras y funciones, algunas no dilucidadas con exactitud. El ADN de los cromosomas fabrica una molécula de ARN mensajero por transcripción (un proceso diferente de la duplicación del ADN). Por ejemplo, una secuencia de bases ATCG del ADN se sustituye en el ARN por AUCG, incluyendo un uracilo, mediante la enzima ARN polimerasa (como demostró Severo Ochoa en tubo de ensayo). Una vez completada la síntesis del ARNm, éste sale del núcleo de la célula y penetra en el citoplasma, transportando el código del gen que lo ha creado, y se engancha a un ribosoma. Este proceso puede durar dos o tres minutos. En los ribosomas hay moléculas pequeñas y solubles de un ARN llamado de transferencia. Existe, al menos, un ARNt específico por cada uno de los veinte aminoácidos, así como las veinte enzimas de activación correspondientes. Se sabe que un trio de bases (denominado codón) especifica un aminoácido y que hay 64 codones diferentes para especificar los veinte aminoácidos (no sobra ninguno, sino que dos o tres codones distintos pueden corresponder a un mismo aminoácido). Valga el siguiente ejemplo: desde el gen del ADN ha llegado hasta el ribosoma, montado en el ARNm, un codón AAG al que un ARNt transfiere el aminoácido correspondiente, lisina en este caso, al punto preciso del ARNm. Cuando todos los ARNt están colocados en el ARNm, los aminoácidos quedan situados en posiciones próximas y en el orden dictado al ARNm por el gen del ADN. Ahora los aminoácidos, mediante la acción de las enzimas adecuadas, se pueden combinar dando una cadena determinada de proteína. La terminación de una cadena viene señalada por tres codones que no especifican un aminoácido: UAA, UAG y UGA.

La descripción anterior se conoce como el ‘dogma central’ de la genética molecular, y supone el paso del ADN al ARN y de este a la proteína, pero hay excepciones, como en los retrovirus. La complejidad del proceso y de las reacciones químicas implicadas, siempre pendientes de la acción catalizadora de las enzimas, hace que los bioquímicos y biólogos investigadores de estos temas no sean capaces a reducirlos a leyes más sencillas y explicativas. Tienen montones de datos que no hay quien los domine y sintetice ¡Esto no es Física, no es posible establecer leyes matemáticas!, claman.

La investigación sobre los caracteres hereditarios la inició, como es harto repetido, el monje agustino Johann Gregor Mendel, quien, hacia 1850, demostró que los caracteres de un individuo (aunque sea un modesto guisante) son independientes unos de otros y parecidos a los de sus padres, por lo que han de depender de estructuras separadas. La teoría de los genes cobró impulso tras los trabajos con la mosca del vinagre del biólogo estadounidense Thomas Hunt Morgan, premio Nobel de Medicina o Fisiología en 1933, que relacionó genes y carácter hereditario. Oswald Avery y sus colaboradores, en 1944, comunicaron que el ADN era la molécula encargada de transmitir la herencia, molécula cuya estructura tridimensional fue elucidada por James Watson y Francis Crick en 1953. Más tarde, Stanley Brenner identificó el ARN como la molécula intermediaria entre el ADN y las proteínas, mientras Marshall Nierenberg y Heinrich Matthei relacionaban la secuencia de bases del ADN y la secuencia de aminoácidos en la proteína. Finalmente, los franceses François Jacob y Jacques Monod explicaron cómo funcionan los genes a través del ARN mensajero.

Sabiendo que toda la transmisión hereditaria ocurre dentro de las células y de que todo se elabora a partir del genoma, esto es, de la estructura completa de la molécula de ADN, algunas organizaciones se lanzaron a establecer el listado total del genoma: la oficial Proyecto Genoma Humano, al frente de la cual estaba Fancis Collins (sucesor en el cargo de James Watson) y la privada Celera Genomics, liderada por el controvertido Craig Venter, que ya había secuenciado completamente dos bacterias. Después de completar la ardua tarea de establecer el orden de todas las bases de la molécula de ADN, aún quedaría por hacer lo más importante: el análisis de los datos para identificar los supuestos 100.000 genes humanos, porque el gen es la unidad de información hereditaria, un tramo del ADN que ocupa una posición fija en el cromosoma y que logra su efecto dirigiendo la síntesis de las proteínas. El 26 de junio del año 2.000, Collins y Venter en la Casa Blanca y en presencia del presidente Bill Clinton, anuncian solemnemente que se ha logrado la secuencia total de los 3.000 millones de pares de bases del genoma humano. En febrero del 2.001 comienzan a publicarse datos: Las organizaciones dicen que aproximadamente el 95% del genoma no tiene función conocida; Celera Genomics calcula, en la revista Science, un máximo de 38.000 genes y el consorcio público, en Nature, hasta 31.780 (después lo reduciría a unos 25.000). Un genetista acreditado llega a decir que «un gen está compuesto por trozos pequeños de ADN separados entre sí por trozos de ADN carentes de importancia». Investigaciones posteriores obligarán a tener en cuenta ese 95% de ‘ADN basura’. Se anuncia que las bacterias pueden tener entre cuatro y ocho mil genes, y que un organismo pluricelular llega a veinticinco o treinta mil, incluso se dice que el arroz tiene más genes que el humano y que la diferencia entre el genoma humano y el del chimpancé es apenas de 1,3%, pero que la actividad de los genes humanos es mayor, sobre todo en el cerebro. (¡Sabia y difícil solución!). En lo que hay consenso es en que no hay correlación entre el número de genes y la complejidad del organismo. También se asegura que una persona se distingue de otra en unos setenta genes duplicados o perdidos.

Las compañías farmacéuticas se lanzaron a la búsqueda de genes responsables de enfermedades. Algunos de ellos son los responsables de la hemofilia, de la retinitis pigmentosa, de la poliposis familiar de colon, de la anemia de células falciformes, de los melanomas malignos, de la fibrosis quística, etc. El objetivo de esta búsqueda es la terapia génica: en el caso e un niño hemofílico se empleó un virus del SIDA, que desprovisto de su parte nociva y portando el gen que hace que la sangre se coagule por que expresa la proteína adecuada, se inoculó en el paciente, que ya no necesita que se le suministre la proteína ni que le hagan transfusiones . También es posible detectar genes defectuosos o portadores de enfermedades hereditarias en los óvulos; estos se pueden desechar y los sanos fecundarlos en probeta. Siempre surgen oportunistas: por unos mil dólares y con una muestra de saliva secuencian un genoma y dicen detectar si el organismo tiene tendencia a, por ejemplo, el cáncer de mama o a la artritis. Hay empresas que se dedican a hacer estos modernos horóscopos. Craig Venter dice que con el genoma que le han secuenciado tendría que estar muerto. Sydney Brenner apunta que asociar genes y comportamiento es un disparate, esto es lo que hacen los que hablan de genes del alcoholismo o de la homosexualidad. Sir Francis Crick está de acuerdo en que un solo gen puede suponer una gran diferencia, como ocurre en la anemia falciforme o en el color de los ojos, pero dice que cuando intervienen varios genes es problema es muy complejo, como sucede con la esquizofrenia o el autismo. Y es que nadie repite aquello de «un gen, una proteína». Lo que creen ahora los científicos es que un gen puede expresarse en varias proteínas. Además, aunque solo el 1,5% del ADN sirve para codificar proteínas, el ADN restante (al que ya no llaman basura) también produce ARN; por ejemplo, las pequeñas moléculas de 21 ó 25 bases denominadas micro ARN, que se unen al ARN y regulan su acceso a la producción de proteínas. También se ha detectado el llamado ARN de interferencia, que dispone de una doble hebra y anula las instrucciones del ARNmensajero, destruyéndolo. Por otra parte, también hay células con ADN en el citoplasma, fuera del núcleo celular: son los cloroplastos de los vegetales. Además, algunos virus tienen genes en el ARN. E incluso los priones, responsables de la encefalopatía espongiforme, que no tienen ácidos nucleicos pero realizan funciones parecidas a los genes. Y es que, como dice Sir Francis, «en biología no hay leyes, solo mecanismos apoyados por submecanismos, por lo que es más intrincada que la física».

Hay genes repetidos en todos los seres vivos, genes que se han conservado a través de la evolución desde bacterias y virus. Así, el erizo de mar tiene genes que en los humanos fabrican proteínas para la visión, el olfato y el oído, órganos de los que el erizo carece. Volhard, Wieschaus y Lewis identificaron los ‘genes maestros’, genes que están relacionados con el desarrollo del embrión. Algunos son iguales en la mosca del vinagre y en los humanos, habiéndose conservado a través de la evolución desde hace seiscientos millones de años. Estos son los genes que deciden, en las células embrionarias, los ejes espaciales del futuro organismo: dónde debe estar la cabeza y dónde la cola, la espalda o el vientre. Una mutación de los genes maestros puede ser letal o aparecer una pata en lugar de una antena.

Las investigaciones siguen: intentarán sintetizar vida, una bacteria que se reproduzca.

Los premios Nobel siempre se conceden unos años después de la publicación de la obra o del descubrimiento, pero el caso de Peyton Rous bate récords: se lo dieron a los 56 años de haber demostrado que los sarcomas de las gallinas se podían transmitir a otras inyectándolas un extracto de las células tumorales y abriendo así el estudio de los cánceres inducidos por virus. El patólogo Rous recibió el premio a los 87 años de edad, cuatro antes de morir ¡Menos mal que fue longevo!

¡Los virus, esos parásitos! ¡Esas pequeñas partículas de 25 a 250 nanómetros solo visibles al microscopio electrónico, fronteras de la vida contra la que luchan a muerte! Aunque los virus no son seres vivos, no son células, están constituidos por material genético (ADN o ARN pero no ambos) que contiene entre 3 y 400 genes, por lo que disponen del código de su auto reproducción. El ácido nucleico está envuelto en una proteína con la cual, por medio de alguna de sus partes, el virus puede adherirse selectivamente a una clase específica de células de un ser vivo e inocular en ellas su ADN o ARN. El ácido nucleico del virus, aprovechándose de las sustancias existentes en el citoplasma de las células, sintetiza nuevas proteínas y nuevos ácidos con los que se forman nuevas partículas víricas denominadas viriones. Estos pueden descargarse de la célula rompiéndola (infección lítica) o bien asociando su genoma con un cromosoma de la célula y permaneciendo en él en las sucesivas divisiones (infección lisogénica)

Hay una gran variedad de tipos de virus que provocan diversas enfermedades: el rinovirus produce el resfriado común y provoca la reacción orgánica de estornudos, toses y moqueo para expulsarlo; los virus de la gripe en sus variedades A, B y C, etiquetados de mayor a menor importancia epidémica, pueden mutarse en tipos tales como A1, A2, A3 y no ser reconocidos por los anticuerpos; los virus de la varicela y de la viruela, como los de la gripe, entran en el huésped por vía respiratoria; el papiloma virus humano produce verrugas al infectar las células pluripotentes de la capa más interna de la piel; el virus de las paperas puede desencadenar otras infecciones como meningitis y artritis; la rabia la pueden transmitir por mordedura los perros y los murciélagos; el polio virus destroza las células nerviosas; el virus de la inmunodeficiencia humana, VIH, productor del SIDA, se extiende por intercambio de sangre infectada en las inyecciones, con la deposición de semen contaminado en las superficies mucosas del hombre o de la mujer sobre todo si hay heridas, y de una madre infectada a su feto o a su lactante.

Muchos virus son oncogénicos o provocan el VIH: se ha detectado su presencia entre el 10 – 20 % de los cánceres. Así, el virus de Epstein – Barr está relacionado con el linfoma de Burkitt; de los sesenta tipos diferentes de papiloma virus, la mayoría inofensivos, hay dos que producen cáncer en el cuello del útero de las mujeres y en el pene del hombre, extendiéndose por contacto sexual; el virus de la hepatitis B, que se contagia por la sangre, puede acabar en cirrosis o en cáncer al cabo de muchos años; un tipo de herpes virus se ha aislado del sarcoma de Kaposi. Además, los proto-oncogenes pueden sufrir alteraciones por la acción de un virus o de sustancias carcinógenas y transformarse en un oncogén. En los retrovirus se invierte el curso normal de la información genética (de ADN a ARN y de este a proteína, de acuerdo con el dogma de Crick de la biología molecular): dos moléculas idénticas de ARN, catalizadas por la enzima transcriptasa reversa (ambas sustancias inoculadas por el retrovirus en la célula huésped), dan lugar a una molécula doble de ADN vírico que se inserta en uno de los cromosomas de la célula y activa los proto-oncogenes a oncogenes.

¿Cómo responde el organismo a la invasión de los virus? Los linfocitos T, células asesinas, reconocen el virus y conectan con los linfocitos B, que producen las proteínas denominadas inmunoglobulinas: una de ellas, la Ig G, es la que mata. Si se diese un segundo ataque por el mismo invasor, su reconocimiento conduciría a un producción masiva de Ig G que haría al organismo inmune a la infección. En este efecto se basan las vacunas antivíricas como las de la gripe, la rubeola, la polio, la hepatitis B, el cáncer del cuello del útero y la que ha conducido a la erradicación de la viruela. El VIH produce inmunodeficiencia porque infecta células T.

¿Existen defensas alternativas? Los antibióticos actúan contra las bacterias pero no contra los virus. Otros medicamentos, como la ribavirina, el acyclovir y la azidotimidina (AZT) mejoran, si no curan, las enfermedades víricas sin causar demasiados efectos colaterales. Además, los interferones sintéticos sirven para tratar herpes, rinovirus y papilomas con administración local. Los investigadores pensaron: ‘si no puedes con tu enemigo, alíate con él’ y recurrieron a la terapia génica, consistente en utilizar virus mutantes para matar tumores.

Y con todos los virus estamos y seguiremos.

Con lo escrito sobre el cáncer se podría llenar una biblioteca. Yo, paciente de tal enfermedad, algo he leído y algo he escrito.

Con la palabra cáncer se designa a un conjunto de más de cien enfermedades distintas caracterizadas por el crecimiento incontrolado de células anormales en el cuerpo que afecta, según la Organización Mundial de la Salud, a una de cada tres personas en todo el mundo, predominando en la mujer los cánceres de pecho y de cérvix uterino, y en el hombre los de próstata, colon y pulmón.

El cáncer comienza con células anómalas detectables al microscopio por sus superficies extrañas y sus proyecciones citoplasmáticas. Estas células pueden desarrollarse a partir de lesiones precancerosas denominadas hiperplasias, displasias o neoplasias, que dan lugar a tumores benignos con crecimiento no invasivo o a tumores malignos. En estos últimos, las células cancerosas se replican ilimitadamente, invaden tejidos ajenos, generan vasos sanguíneos para alimentarse (angiogénesis), evitan su propia muerte, producen factores de crecimiento propios y no obedecen las órdenes de no crecer; en definitiva, rompen con el comportamiento social de las células normales. Cuando invaden los canales linfáticos, que descargan en la sangre, son eliminadas en grandes cantidades, pero algunas llegan a otros tejidos apropiados donde originan nuevos tumores: es la metástasis.

Para diagnosticar un cáncer se comienza estudiando la historia clínica del paciente y localizando el tumor mediante distintos tipos de radiografías y endoscopias y obteniendo una muestra (biopsia) para establecer el grado de malignidad y desarrollo. En el proceso terapéutico se utiliza la cirugía para la extirpación del tumor, aunque solamente tenga efectos paliativos. El intento de eliminación de las células cancerosas del tumor puede hacerse irradiándolo con fuentes externas que emiten diversas radiaciones o partículas, o introduciendo en el tumor sustancias radiactivas. La quimioterapia se utiliza como procedimiento auxiliar de la cirugía y la radioterapia, aunque también puede ser el tratamiento principal para un cáncer localizado o cuando no hay otra alternativa por el avanzado estado de la enfermedad, pero dicen que no se ha demostrado aún que pueda curarse un cáncer por quimioterapia. No obstante, se siguen ensayando moléculas que actúan selectivamente contra las dianas, fármacos con menos efectos secundarios y cócteles de medicamentos que consigan sinergia.

En la terapia del cáncer tienen éxito los trasplantes de médula ósea para combatir la leucemia y se investiga sobre tratamientos inmunológicos: hormonas para los cánceres de mama y próstata; empleo de la interleucina-2, que es el factor de crecimiento de las células T (que destruyen antígenos); aislamiento y cultivo de linfocitos T del paciente que reaccionen con las células cancerosas; anticuerpos monoclonales, que son medicamentos fabricados a partir de células del sistema inmune; utilización de los interferones alfa, beta (proporcionan resistencia antivírica) y gamma (emitido por los linfocitos T, proporciona inmunidad) que se emplean contra la hepatitis crónica, las verrugas genitales, el sarcoma de Karposi y la esclerosis múltiple.

Contra el cáncer también se hace uso de métodos preventivos: vacunas contra el posible ataque de ciertos virus (como en el cáncer de cérvix uterino) o el empleo de sustancias químicas que inhiben el desarrollo del cáncer invasivo (tamoxifeno, ácido 13-cis- retinoico, palmitato de retinilo y retinoide acíclico). Como la mayoría de los cánceres no se pueden prevenir (los de mama, colon, próstata, páncreas, linfomas y sarcomas), conviene acudir a la detección previa antes de que se diseminen.

Algunos investigadores trabajan con microARN, pequeñas moléculas de ARN que no originan proteínas, sino que regulan la expresión de cientos de genes. Como en el cáncer parecen existir defectos en la producción de microARN, los investigadores pretenden introducirlos, usando un virus inocuo como vehículo, para que inhiban el crecimiento tumoral. Hasta ahora han obtenido algunos éxitos trabajando con ratones.

La primera inevitable pregunta que hay que hacerse sobre el complejísimo problema del cáncer es: ¿Cuáles son las causas del cáncer? Y los investigadores están de acuerdo en que la respuesta es: mutaciones genéticas. Los genes que regulan el crecimiento de las células, los proto-oncogenes y los genes supresores de tumores, pueden alterarse por la acción de carcinógenos tales como los productos químicos, los virus y la radiación. Los cambios en estos genes pueden hacer fallar los mecanismos de auto reparación de la célula. Por ejemplo: una mutación inactiva del gen supresor de tumores p53, que controla la apoptosis (suicidio celular); una segunda mutación que afecte al proto-oncogén Bcl2 bloquea la apoptosis. Otro mecanismo que evita la apoptosis está relacionado con los telómeros, que son segmentos de ADN situados en los extremos de los cromosomas: cuando se acortan suficientemente la célula muere, pero si hay transformación maligna se activa la enzima telomerasa que evita el mayor acortamiento y la muerte de la célula. Los oncogenes proceden de los proto-oncogenes mediante translocación cromosómica (alteración en la posición de los genes), por el aumento del número de copias del proto-oncogén o por cambio en un nucleótido. Aunque los oncogenes no son capaces de producir tumores por sí mismos, sin mutaciones que generen oncogenes e inactiven genes supresores no hay cáncer. Se han identificado más de trescientos genes mutados en algún tipo de tumor, pero es aún mayor el número de genes implicados y no mutados, por lo que parece inevitable secuenciar el genoma de los tumores para avanzar en el conocimiento del cáncer. Un investigador dice que «si hay cien anomalías genéticas, son cien las cosas que hay que arreglar para curar el cáncer. Además, los cambios genéticos varían del tumor de un paciente a otro ¿Tarea imposible? Quizá no, porque aunque haya muchas mutaciones solo hay unas diez rutas para llegar a ellas.

La segunda pregunta a contestar es: ¿Cuáles son los agentes causantes del cáncer? Y los investigadores han señalado a los rayos ultravioleta y a las radiaciones ionizantes, así como a determinadas sustancias químicas; de ellas dan algunos ejemplos de ‘posibles’ agentes cancerígenos y los cánceres ‘supuestamente’ asociados: radón, pulmón; benceno, leucemia; aminas aromáticas, vejiga; alquitranes, escroto; bis-clorometiléter, pulmón; cloruro de vinilo, angiosarcoma hepático; estrógenos, hígado y riñón; diclorodifeniltricloroetano, pulmón y estómago. También hay virus señalados como causantes de determinados cánceres: un tipo de ARN virus, el HTLV-1 (siglas inglesas de ‘human T-cell leukemia virus type 1’) y varios ADN virus: EBV (Epstein-Barr virus), HBV (hepatitis B), HPV-16 y HPV-18 (‘human papyloma virus’). El EBV provoca la popularmente llamada ‘enfermedad del beso’, infectando a los linfocitos B (que se producen en la médula ósea y fabrican anticuerpos), causando la mononucleosis (que se manifiesta con fiebre, amigdalitis, hinchazón de los nódulos linfáticos y engrosamiento del hígado y del bazo) y ‘casi’ seguramente el linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo. Hay muchos virus del papiloma humano, algunos, como los numerados 16 y 18, pueden ser malignos y de transmisión sexual, originando cánceres genitales y anales. Los sabios consideran que los virus son inductores que necesitan, para desarrollar cáncer, coadyuvantes físicos, químicos o biológicos que provoquen la disminución de las defensas.

¡Qué larga, ingente lucha contra el cáncer! ¡Qué denodada lucha por la vida!

En el organismo humano hay treinta mil millones de neuronas, cada una con su axón para conectarse con otras neuronas más alejadas y con sus dendritas para relacionarse con las más próximas. Cada célula nerviosa es capaz de conectarse hasta con veinticinco mil axones mediante una corriente eléctrica que va desde el cuerpo celular a las terminaciones del axón y desde las dendritas hasta el cuerpo celular con una frecuencia de unos seiscientos impulsos por segundo.

Las sinapsis son las separaciones entre las extremidades nerviosas. Si son del orden de uno o dos nanómetros hay transmisión de corriente, pero si son mayores la intercomunicación es debida a neurotransmisores vertidos al medio y recibidos por receptores específicos que transmiten el impulso nervioso. Los neurotransmisores abundan: hay compuestos monoaminados (noradrenalina, adrenalina, dopamina, serotonina, acetilcolina, histamina), moléculas sencillas como los aminoácidos y moléculas complejas como los péptidos (endorfinas, por ejemplo) y las hormonas (insulina). Los neurotransmisores regulan actividades específicas diversas.

La depresión es un estado de la personalidad en el que cunde la apatía, la melancolía y los pensamientos negativos que pueden llevar hasta el suicidio. (Hay psiquiatras que dicen que lo raro es no estar desesperado). Si la depresión alterna con periodos de excitación y euforia, se trata de una enfermedad bipolar, de una ciclotimia o de una psicosis maniaco depresiva. Se sabe que la reserpina, un medicamento hipotensor y tranquilizante de procedencia vegetal, produce depresión porque desplaza neurotransmisores de las terminaciones nerviosas. También se conoce que las anfetaminas aumentan la concentración de noradrenalina en los espacios sinápticos. La isoniazida y la iproniazida, derivados del ácido nicotínico (niacina o vitamina B3), son inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) que metaboliza las aminas cerebrales y produce depresión. Otros antidepresivos empleados son los compuestos tricíclicos, encabezados por la imipramina. No existen criterios establecidos sobre qué antidepresivo recetar a una persona concreta, por lo que el psiquiatra tiene que acertar, si acierta, por tanteo.

La ansiedad, definida como ‘miedo al miedo’, es una desviación de la personalidad que produce insomnio, alteración del ritmo cardiaco, trastornos digestivos, cefalea y fatiga, y puede originar depresión o esquizofrenia. Para combatirla se emplearon en principio tranquilizantes como los bromuros y los barbitúricos. Después se sintetizaron las benzodiazepinas: diazepan, oxazepan, lorazepan y clorazepato, que recibieron nombres comerciales tan conocidos como valium, adumbrán, idalprem, orfidal y tranxilium. Todos ellos facilitan la fijación del neurotransmisor gamma-aminobutanoico (GABA) sobre sus receptores. El GABA también inhibe la agitación constante de la epilepsia. Contra la ansiedad también se emplean somníferos (zopiclona, por ejemplo).

La esquizofrenia es una gran psicosis que supone pérdida de raciocinio, de comportamiento y de afectividad. Se intenta paliar con butirofenonas.

¿Cómo combatir el dolor? Se conocen algunos mediadores periféricos del dolor que inician la sensación dolorosa: histamina, serotonina, bradiquina, prostaglandinas E y otros, pero se desconocen los sistemas de integración de la sensibilidad dolorosa en el tronco cerebral. Antiálgicos hay bastantes, uno muy utilizado entre los más potentes es la morfina, que tiene serias contraprestaciones: habituación y dependencia, estreñimiento y depresión respiratoria. Las endorfinas son morfinas endógenas que producen los atletas con el ejercicio continuado (¡se habitúan al deporte porque van drogados!), los que toman placebos (autosugestión a la que responde el hipotálamo con secreción de endorfina) y los que reciben acupuntura (la secreción es debida a la excitación cutánea).

Algunos investigadores se preguntan: ¿Es el envejecimiento producido por la disminución de acetilcolina en el córtex y en el hipocampo? ¿Serviría de algo el aporte de citina y colina, precursores de la acetilcolina?

Los antibióticos matan microbios de modos muy diferentes. Unos destruyen o activan la destrucción de la pared de las bacterias actuando sobre las enzimas. Otros atacan a la membrana situada debajo de la pared actuando como detergentes o fijándose sobre los constituyentes de la membrana. Todos alteran el transporte de nutrientes a través de la membrana. Y hay más: los que se oponen a la síntesis de las proteínas necesarias para la vida de las bacterias actuando de forma diversa, incluso sobre la replicación del ADN bacteriano.

Los antibióticos, en general, deben ser específicos, es decir, deben actuar sobre los microbios y no sobre las células del organismo. Por ejemplo, la penicilina actúa impidiendo la unión de los peptidoglucanos de las paredes bacterianas: estos compuestos no son constitutivos de los organismos superiores, pero pueden ocasionar reacciones alérgicas independientes de la acción antibiótica. Así, como los ribosomas microbianos son diferentes a los de los organismos superiores, la acción de los antibióticos suele ser específica, aunque puede no serlo en algunos casos, como ocurre con el cloranfenicol, que ataca a los glóbulos blancos.

La principal complicación atribuible a la acción de los antibióticos es la resistencia que puede desarrollar por mutación un microbio concreto a un antibiótico concreto. Por lo tanto, los antibióticos deben prescribirse específicamente. Y no para combatir virus, ante los que son ineficaces.

Con la hipertensión arterial las arteriolas terminales pueden volverse más estrechas y rígidas: es la arteriosclerosis que por reducir el aporte de sangre puede conducir a infartos en el corazón o en el cerebro y a insuficiencia renal. En una crisis hipertensiva las paredes de las arteriolas se fragilizan y pueden romperse, produciendo un aneurisma o, en el cerebro, una hemiplejía. La hipertensión, quizá de origen genético, es producida por una alimentación alta en sodio y escasa en potasio. Para combatirla hay que restaurar el funcionamiento normal de las membranas celulares, reduciendo su permeabilidad al sodio o expulsándolo de las células. Los medicamentos que se emplean son variados: diuréticos, que eliminan más cantidad de sodio por la orina; betabloqueantes, que inhiben los receptores de los nervios simpáticos y retrasan el ritmo cardiaco; inhibidores de la enzima de conversión, que reducen la formación de angiotensina, e inhibidores de los receptores de la serotonina; anticálcicos, vasodilatadores que inhiben la entrada de calcio en las células.

La arteriosclerosis se desarrolla, en placas, en los lugares donde la corriente sanguínea es más turbulenta: en los orificios de las divisiones arteriales. Comienza con la destrucción de las células endoteliales, poniéndose de manifiesto la placa de colágeno que las soporta, seguida de una agregación de plaquetas y de una proliferación de células musculares lisas de la pared arterial. Las placas acaban en obstrucciones, causando infartos de miocardio o cerebral. Factores de riesgo para el comienzo de la aparición de placas son la hipertensión arterial, el aumento de grasas en la sangre (colesterol), el tabaquismo (por la disminución de oxígeno), los tóxicos, los virus y las hormonas sexuales masculinas.

El ácido araquidónico da lugar, por intermedio de la ciclooxigenasa, a las prostaglandinas y a dos sustancias de acción opuesta: el tromboxano, originado por las plaquetas, que produce trombos, y la prostaciclina, originada por la pared arterial, que dilata los vasos y se opone a la agregación de las plaquetas. La aspirina y otros antiinflamatorios disminuyen la formación de ambos. Si se suministra la aspirina en dosis pequeñas solo afecta a la producción de tromboxano. Otros medicamentos que previenen la arteriosclerosis son : el dipiramidol, un vaso dilatador de arterias que disminuye la adhesividad de las plaquetas al endotelio dañado; el dextrano, que también reduce la adhesividad; la sulfinpirazona, un agente antiinflamatorio que inhibe la ciclooxigenasa de las plaquetas; combinaciones de los anteriores (aspirina más dipiramidol). También previene la arteriosclerosis la disminución de la ingesta de colesterol, que se engloba en las lipoproteínas de baja densidad (LDL).

La velocidad de los latidos del músculo cardiaco está controlada por los nervios simpático y parasimpático. El corazón es acelerado por la epinefrina y la norepinefrina emitidas por los nervios simpático y adrenal, y es retardado por la acetilcolina emitida por el parasimpático. En caso de alteraciones se emplean el propanolol, que lentifica, y la atropina, que bloquea la acetilcolina para evitar una lentitud excesiva. Si el proceso de contracción para llevar la sangre a los ventrículos y de estos a las arterias no se mantiene ordenado, aparecen taquicardias o fibrilación ventricular. Los medicamentos deben disminuir la excitabilidad eléctrica de los músculos: se emplean quinidina para las arritmias arteriales y lidocaína para las ventriculares, pero no son completamente satisfactorias. También se usan antagonistas del calcio, que tienden a causar vasodilatación y a bajar la presión arterial. Para anginas de pecho se recomiendan tabletas de nitroglicerina. En casos más complicados se insertan marcapasos eléctricos.

Este y los siguientes pequeños artículos se basan, en parte, en los datos extraídos del libro ‘La revolución de los medicamentos’ del médico Philippe Meyer (1933-2020) de la Academia de ciencias francesa.

La acción analgésica y antipirética de la aspirina (ácido acetilsalicílico) se basa en que se opone a la fabricación de prostaglandinas, los mediadores del dolor y la fiebre que se manifiestan en las inflamaciones. Para ello, la aspirina se fija sobre la enzima ciclooxigenasa e inhibe su función en la formación de prostaglandinas. Pero es un arma de doble filo, ya que la fiebre y el dolor son reacciones del organismo debidas a la mayor actividad de los leucocitos: el aumento de la temperatura corporal dificulta el desarrollo de algunos virus y microbios. Así, la acción antipirética puede agravar la infección. Además, la aspirina pude producir úlceras en el estómago, pude ocasionar hemorragias internas y externas al impedir la asociación de plaquetas y solo tiene acción antiálgica cuando las prostaglandinas son las causantes del dolor. En definitiva, la aspirina es un buen ejemplo de la ambigüedad de los medicamentos y de la necesidad de encontrar otros remedios más selectivos. Pero la aspirina tiene otros empleos interesantes que ya veremos.

La acción esencial de los antiinflamatorios es la inhibición de la formación de prostaglandinas. Se emplean para combatir el reumatismo crónico y como antigripales y analgésicos. Pero todos los medicamentos que tienen la misma acción que la aspirina poseen la misma toxicidad o mayor: además de atacar al estómago y a las plaquetas pueden dañar al riñón y prolongar los embarazos. El cortisol (hidrocortisona) es una hormona natural segregada por las glándulas corticosuprarrenales en respuesta a cualquier tipo de agresión orgánica. Es un glucocorticoide que aumenta el nivel de azúcar en sangre. Reduce la producción de prostaglandina sin inhibición de la enzima ciclooxigenasa. No es conveniente ingerirla en caso de diabetes ni en el edema e hipertensión arterial porque produce retención de sales. También provoca trastornos óseos y psíquicos, así como alteraciones gástricas. La investigación con diferentes modificaciones estructurales del cortisol han permitido elaborar derivados esteroideos con una actividad antiinflamatoria mayor y una actividad metabólica más débil (dexametasona, por ejemplo) que pueden ser utilizados en reumatología de forma prolongada sin demasiados inconvenientes.